Синтез и исследование свойств глицеролипидных производных нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ для повышения их биодоступности

• Автор: Дьякова, Людмила Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 125 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вирус иммунодефицита человека: ключевые ферменты и противовирусные препараты, одобренные
управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Дизайн новых анти-ВИЧ-активных нуклеозидных соединений
1 1 Основные ферменты ВИЧ и их ингибиторы, одобренные для клинического использования
1 2 Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), механизм их действия и недостатки

1 3 Разработка новых анти-ВИЧ-активных нуклеозидов

13 1 Модификация углеводного фрагмента

132 Модификация нуклеиновых оснований

1 3 3 Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, находящиеся на разных стадиях клинических исследований
2. Стратегии для повышения пероральной биодоступности нуклеозидных препаратов. Конструирование пролекарственных соединений с использованием липидной стратегии
2 1 Пролекарственные соединения на основе жирных кислот
2 2 Пролекарственные соединения на основе фосфолипидов
2 3 Пролекарственные соединения на основе холестерина
2 4 Пролекарственные соединения на основе 1,3-диацилглицеринов
3. Преимущества метаболических путей природных триглицеридов. Разработка новых пролекарственных производных фармакологически активных соединений на основе 1
диацил глицеринов
4. Конструирование новых противовирусных и противоопухолевых препаратов на основе пронуклеотндного подхода. Способы получения пронуклеотидных производных НИОТ
4 1 Получение заряженных фосфорсодержащих пролекарственных средств
4 2 Биолабильные конструкции для получения мебранопроницаемых пронуклеотидных соединений 48 4 2 1 Дизайн амидо-, фтор- и боранфосфатов
4 2 2 Использование маскирующих групп
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
1. Синтез липофильных векторов для модификации Й4Т и А7Л
1 1 Получение исходных производных глицерина
1 2 Получение производных 1,3-диацилглицеринов с различными спейсерными фрагментами
2. Синтез глнцеролипидных пролекарственных соединений Й4Т и AZT
2 1 Конъюгирование липофильных матриц с нуклеозидными агентами посредством сложноэфирных связей

2 2 Конъюгирование липофильных матриц с нуклеозидными агентами посредством функциональных фосфорных связей

3. Исследование свойств глицеролипидных конъюгатов Й4Т и AZT
3.1. Исследование чувствительности конъюгатов к действию ферментативного и химического гидролиза
3.2. Изучение противовирусной активности
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
ПУБЛИКАЦИИ
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ЗТС - 2’,3’-дидезокси-3’-тиацитидин ABC - абакавир Ade - аденин Аг - арил
ага-С - l-ß-D-арабинофуранозилцитозин
AZT - З’-азидо-З’-дезокситимидин
AZTTP - 5’-трифосфат З’-азидо-З’-дезокситимидина
Вос - отреот-бутилоксикарбонил
ВОР - бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин
CCR5 - хемокиновьш рецептор макрофаготропных штаммов ВИЧ
CDI- 1,Г-карбонилдиимидазол
СЕМ - лейкемические лимфоидные клетки человека
CXCR4 - хемокиновый рецептор Т-тропных штаммов ВИЧ
cycloSal - циклосалицил
Cyd - цитидин
d4T - 2’,3’-дидегидро-3’-дезокситимидин DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен DCC —N, ЛЧ-дициклогексилкарбодиимид ddC - 2’,3’-дидезоксицитидин ddl - 2’,3’-дидезоксиинозин dFdC - гемцитабин
DMAN - 1,8-бис(диметиламино)нафтален DMAP - 4-диметиламинопиридин DMF - диметилформамид
DTE - 5-[(2-гидроксиэтил)сульфидил]-2-тиоэтил
ЕС50 (ЕС25) - эффективная концентрация (доза, ингибирующая вирусное цитопатическое действие на 50% и 25% соответственно)
EDCI - 1-(3’-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
FDA - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США)
FTC - эмтрицитабин
GABA - гамма-аминомасляная кислота
gp41, gp 120 — поверхностные белки, участвующие в проникновении ВИЧ в клетку

снижения его токсических свойств [88]. Кардиолипин встречается главным образом в сердечных и скелетных мышцах и обычно связан с мембранами клеточных органслл, проявляющих высокую метаболическую активность, например митохондрий. Кардиолипин играет важную роль во многих биологических процессах и широко используется во многих областях биохимических и биомедицинских исследований.
НО—г I С6Н|30-| 11 С6Н|30-| III С6Н130-|
но- — ОВп с6н,3о- -ОВп - с6н13о- —он с6н13о-

С6Н|
с6н,3о-

с6н13о ОВп о с6н|3о

О-Р-О

с6н13о-
с6н|3о-
с6н,3о О с6н13о
О-Р-О

с6н13о-|
с6н13о

;0 С6Н1зО
О с6н|30Н ,о-р-о

с6н13о-ОВп с6н,3о-
О-Р-О-ОМе

Схема 5. Синтез конъюгата гемцитабина и липида.
Реагенты и условия: (I) 1 -бромгексан, ЫаН, ЭМР, 60°С, 24 ч; (II) Н2/Рб-С, этилацетат, 4 ч; (III) метил-(/'/,Л/-диизопропиламидо)хлорфосфит, 01РЕА, СН2С12, 2 ч; (IV) 2-бензилокси-1,3-пропандиол, Н-тетразол, СРЬСЬ, 6 ч; (V) отСРВА, -40°С, 1 ч; (VI) Н2/Р<3-С, 2 ч; (VII) янтарный ангидрид, (С2Н5)(Ы, ОМАР, СН2С12, 5 ч; (VIII) 124, ЭСС, ЭМАР, СН2С12, 8 ч; (IX) ТРА, СН2С12) 6 ч; водный №НС03.