Новый подход к синтезу 21-азотсодержащих стероидных производных

• Автор: Стулов, Сергей Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 150 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Используемые сокращения и обозначения

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СИНТЕЗ СТЕРОИДОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ

ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ В КОЛЬЦЕ В

1.1. Синтез азотсодержащих производных из 17-кетостероидов

1.2. Синтез азотсодержащих производных из 20-кетостероидов

1.3. Прочие методы синтеза стероидов с азотсодержащими ^ заместителями в кольце И

2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Перегруппировка 17а-бром-21-иод-Зр-ацетокси-прегн-5-ен-20-она в 55 ЗР-ацетоксипрегна-5,17(20)-диен-21-оиламиды
2.1.1. Механизм перегруппировки
2.1.2. Синтез ЗР-ацетоксипрегна-5,17(20)-диен-21-оиламидов
2.2.17(20)2- и 17(20)£'-прсгна-5,17(20)-диен-21-оиламиды
2.2.1. Разделение и характеристика 17(20)2- и 17(20)£-изомеров
2.2.2. 17(20)2- и 17(20)£-прегна-5,17(20)-диен-21-оиламиды с ^ полярными заместителями в амидном фрагменте
2.3. 2’-{[(£т)-андрост-5-ен-17-ил идеи]-метил}оксазолииы
2.3.1. Циклизация прегна-5,17(20)-диен-21-оил-(2’-гидроксиэтил)- ^
амидов в 2’-{[(£)-андрост-5-ен-17-илиден]-метил}оксазолины
2.3.2. (4Д?)- и (4’б)- 4’-замещенные 2’-{[(Е)-андрост-5-ен-17-илиден]- ^
метил} оксазолины
2.4. Результаты первичного тестирования биологической активности синтезированных соединений.
2.4.1. Влияние синтезированных соединений на пролиферацию и ^
жизнеспособность клеток МСЕ-7, ЬЫСаР и Нер 02.

2.4.2. Влияние 17(20)7- и 17(20)2?- прегна-5,17(20)-диен
оиламидов на биосинтез триглицеридов и холестерина в клетках ^

2.4.3. Молекулярный докинг синтезированных соединений в центр ^ связывания оксистеринов ядерного рецептора ЬХЛр.
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Реактивы
3.2. Инструментальные методы
3.3. Хроматографические методы
3.4. Синтез исходных соединений и необходимых стандартов
3.4.1. 3(3-Ацетоксипрегн-5-ен-20-он
3.4.2. ЗР-Ацетокси-5а,6р,17а,21-тетрабром-20-кетопрегнан
3.4.3. Зр-Ацетокси-17а-бром-21-иодпрегн-5-ен-20-он
3.4.4. Зр-Ацетокси-17а-бромпрегн-5-ен-20-он
3.4.5. Циклогексанонциангидрин
3.4.6. 1,3-Диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион
3.4.7. 1-Аминоциклокексилкарбоновая кислота
3.4.8. Метиловый эфир 1-аминоциклокексилкарбоновой кислоты
3.4.9. (І-Аминоциклогексил)метанол
3.5. Синтез прегна-5,17(20)-диен-21-оиламидов
3.5.1. З[]-Ацетокси-21 -(амино)-21 -оксопрегна-5,17(20)-диен
3.5.2. Общая методика синтеза Зр-ацетоксипрегна-5,17(20)-диен-21

оиламидов
3.5.3. Зр-Ацетокси-21 - {[2-(бис-2,2-диацетоксиметил)-2-пропил]-1 -амино}-21-оксопрегна-5Д7(20)-диен и зр-Ацетокси-21-{[(трис-2,2,2-триацетоксиметил)метил]-1-амино}-21-оксопрегна- Ю9 5,17(20)-диен
3.5.4. Разделение 17(20)7- и 17(20)£'-Зр-ацетоксипрегна-5,17(20)-диен-21 -оиламидов
3.5.5. Общая методика удаления ацетатных защит [синтез 17(20)7- и 17 (20)Я-3 Р-гидроксипрегна-5,17(20)-диен-21 -оиламидов]

3.5.6. Метиловый эфир Ы-[ЗР-пцфокси-21-оксопрегна-5,17(20)-диен-21-ил]глицина
3.5.7. Диметиламид М-{[17(20)£]-ЗР-гидрокси-21-оксопрегна-5,17(20)-диен-21 -ил} глицина
3.6. Синтез 2’-{[(/7)-андрост-5-ен-17-ил идеи |- метил}оксазолинов
3.6.1. Общая методика синтеза 2’-{[(£)-3р-ацетоксиандрост-5-ен-17-илиден]метил} -оксазолинов
3.6.2. 2’-{[(£)-Зр-гидроксиандрост-5-ен-17-илиден]метил}-оксазолины
3.6.3. 17-{[(4’7?)-4’-(гидроксиметил)-4’,5’-дигидро-13’-оксазол-2’-ил]метилен}-андрост-5-ен-Зр-ол и 17-{[(4’5)-4’-(гидроксиметил)-4’,5’-дигидро-Г,3’-оксазол-2’-ил]метилен} андрост-5-ен-З р-ол
3.6.4. Метил (4’5)-2’-{[(£)-Зр-гидроксиметиландрост-5-ен-17-илиден]метил}-4’,5’-дигидро-1 ’,3’-оксазол-4’-карбоксилат и метил (4 ’7?)-2 ’- {[(£)-3р-гидроксиметил-андрост-5-ен-17-илиден]метил}-4’,5’-дигидро-Г,3’-оксазол-4’-карбоксилат
3.6.5. Метил (4’Д5)-2’-{[(Д}-ЗР-гидроксиметиландрост-5-ен-17-илиден]метил}-4’,5’-дигидро-1’,3’-оксазол-4’-карбоксилат
3.6.6.(4’Л5)-2’-{[(£)-Зр-гидроксиметиландрост-5-ен-17-илиден]метил}-К>М-диметил-4’,5’-дигидро-Г,3’-оксазол-4’-карбоксамид.
3.7. Молекулярное моделирование
3.8. Биологическая активность синтезированных соединений
3.8.1. Культуры клеток
3.8.2. Влияние соединений на жизнеспособность клеток
3.8.3. Влияние соединений на уровень биосинтеза холестерина и триглицеридов
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

115 117

Схема
Недавно Висбаль и соавторы [66] синтезировали новые ингибиторы БМТ с антигрибковой активностью 199 - 202 (схема 26). Прегнанолон 197 и ТНР-замещенный 20-оксоформилпрегненолон 198 кипятили в этаноле в присутствии кислот с 2-гидразино-2-имидазолином или 2-гидразино-2-пиридином, что приводило к целевым гидразонам 199 - 202 с высоким выходом.