Синтез биологически активных аналогов тимидина и их химическая модификация

• Автор: Березовская, Юлия Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 130 с. : ил

Содержание
Список сокращений Введение
I Литературный обзор
1. Молекулярные системы комбинированной терапии на основе нуклеозидных ингибиторов обратной транскринтазы
1.1. Системы с ингибиторами протеазы
1.2. Системы с полисахаридами
1.3. Системы с пептидами
1.4. Другие системы
2. Молекулярные системы транспорта нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
2.1. Системы неспецифического транспорта
2.2. Системы направленного транспорта нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
2.2.1. Системы доставки нуклеозидов на основе никотиновой кислоты
2.2.2. Системы доставки нуклеозидов с аминокислотами, пептидами и белками
2.2.3. Системы доставки нуклеозидов с углеводами
II Обсуждение результатов
1. Синтез 64Т (23’-дидегидро-3’-дезокситимидина)
2. Получение производных на основе синтонов с остатком акриловой кислоты
3. Получение производных на основе синтона с остатком хлоруксусной кислоты
4. Получение производных на основе синтонов с двухосновными кислотами
5. Изучение гидролиза производных
6. Изучение противовирусной активности препаратов
III Экспериментальная часть
IV Выводы
V Литература Благодарности
Список сокращений
AZT 3 ’-азидо-3 ’-дезоксигимидин
Вое mpem-бутилоксикарбонил
ВОР бензотриазол-1-ил-окси-отрие(диметиламино)фосфонийгексафторфосфа
СС50 50%-ная цитотоксическая доза: концентрация, которая необходима для уменьшения жизнеспособности инфицированных клеток на 50%
CDI Ы,Ы-карбонилдиимидазол
d4T 2’ ,3 ’ -ди дегидро-3 ’ -дезокситимидин
DCC N,N’ -дициклогексилкарбодиимид
DCHA дициклогексиламин
DIPCDI 1,3-диизопропилкарбодиимид
DIPEA диизопропилэтиламин
DMAP 4-Ы,Ы-диметиламинопиридин
DMF диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
ЕС50 50%-ная противовирусная эффективная доза: концентрация, которая уменьшает на 50% индуцируемый вирусом цитопатический эффект
FBS бычья эмбриональная сыворотка
FLT 3 ’ -фторо-3 ’ -дезокситимидин
Fmoc флуоренилметоксикарбонил
FIOBt N-гидроксибензотриазол
HOSu N-гидроксисукцинимид
MBzl пара- метоксибензил
m-CPBA лге/ия-хлорнадбензойная кислота
NAD никотинамидадениндинуклеотид
NADH восстановленная форма NAD
NIRT нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
Nuc-OH нуклеозид
SI индекс селективности: отношение СС50 К ЕС50.
t 1/2 время полураспада
TBAF тетрабутиламмоний фторид
TBDMS wpem-бутилдиметилсилил
TBTU 0-( 1 Н-бензотриазол-1 -mi)-N,N,N’ ,N’ -тстраметилуронийтетрафторборат
Tempo* свободный радикал: 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидшшлокси
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
TMSC! триметилсилилхлорид
ВИЧ вирус иммунодефицита человека
ГЭБ гематоэнцефалический барьер
МАТ моноклональное антитело
МТТ 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромид
СПИД синдром приобретенного иммунодефицита
ТСХ тонкослойная хроматография
ЯМР ядерный магнитный резонанс
При описании ЯМР-спектров:
с синглег
д дублет
т триплет
кв квартет
м мультиплет
дц дублет дублетов
дт дублет триплетов
уш. уширенный
м.д. миллионная доля

Схема 1.
AZT, DCC, DMAP, толуол, 85%
a: DCC, DMAP, толуол b: 0.1 н HCI, CH3OH 65%
янтарный ангидрид, DMAP, DMF. 85°C. 48 ч
Противоопухолевую активность полученных производных изучали в двух экспериментах: цитотоксичность in vitro в пяти клеточных линиях опухолей человека и активность сборки микротрубочек. По сравнению с паклитаксолом производные показали уменьшение активности сборки тубулина и меньшую цитотоксичность к большей части исследуемых раковых клеточных линий человека.
Схема 1.
„соон

(CF3CO)2Q.

CHCI,
'ОСОСНз аспирин
Также в литературе имеются данные о синтезе double drug противовирусных нуклеозидов азидотимидина и фтортимидина с аспирином [32]. Хотя такое