Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами

• Автор: Ильинова, Анна Александровна
• Шифр специальности: 02.00.10, 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 152 с. : ил.

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2Л. Введение

2.2. Бороновые кислоты и их аналоги

2.2.1. Модификации по пуриновому и пиримидиновому основанию

2.2.2. Модификации по сахарному остатку

2.2.3. Комплексные донорно-акцепторные соединения

2.3. Нуклеозиды на основе карборанов

2.3.1. Орото-карбораны
2.3.2. Яорй-карбораны
2.3.3. Мета-карбораны
2.4. Нуклеозиды на основе металлакарборанов
2.5. Нуклеозиды на основе кяозо-додекаборатного аниона
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
3.1 Введение
3.2. Синтез конъюгатов /сяозо-додекаборатного аниона и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с аденозином и 2’-дезоксиаденозином
3.3. Синтез конъюгатов кяозо-додекаборатного аниона и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2’-дезоксиуридином
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
5. ВЫВОДЫ
6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Список сокращений
абс. - абсолютный
БНЗТ - бор-нейтронозахватная терапия (рака) д - дублет
ДМСО - диметилсульфоксид ДМФА - диметилфорамид ДЦК -1,4-дициклогексилкарбодиимид конц. - концентрированный ЛДА — диизопропиламидлития м - мультиплет м- - метаем- — орто-п- - пара-с - синглет
уш. с — уширенный синглет т - триплет
ТГФ - тетрагидрофуран
ТСХ - тонкослойная хроматография
бАЬп - борсодержащий 2’-дезокси-
аденозин
Ас - ацетил
А1ВИ - азобисизобутиронитрил
Ви — н-бутил
ЦВи — трет-бутип
н-ВиЫ — н-бутиллитий
Вг - бензоил
СБи - 5-(1-о-карборан-1-ил)-2’-
дезоксиуридин
СРАи - 2’-фторурацил
CU - 5-о-карборан-1-ил-урацил DBDU - 5-(дигидроборил)-2’-дезокси-уридин
DMTr-T - диметокситритилтимидин DPA - диизопропилэтиламин Et - этил
FT - Фурье-преобразование NMO - 4-метилморфолин-Г4-оксид TBDMS - диметил-т/эеш-бутилсилил TBDPS - дифенил-/и/?е/я-бутилсилил TIPDS - тетраизопропилдисилоксан-1,3-диильная защита (Маркевича)
TMS - триметилсилил
HMDS- гексаметилдисилазан
НМРТ - гексаметилфосфотриамид
HRESIMS - масс-спекрт высокого
разрешения ESI
ММТ - монометокситритил
Me - метил
Ms - мезил
РВА - фенилбороновая кислота Ph - фенил Рг- н-пропил i-Pr - изо-пропил Ру — пиридин
dRib - 2’-дезокси-В-рибоза Ts - тозил

1. Введение
Актуальность проблемы. Термин химиотерапия был предложен в начале 20 века П. Эрлихом и определялся как «использование лекарственных средств, поражающих паразита и не причиняющих вреда хозяину». Эрлих считал, что лекарство исполняет роль «магической пули», избирательно поражающей мишень - уязвимое место болезнетворной клетки. Предсказания настолько не соответствовали уровню науки того времени, что не привлекли внимания ученых. Однако в настоящее время распространенность вирусных и онкологических заболеваний требует от ученых создания все новых и новых эффективных препаратов для лечения этих болезней. Среди препаратов для антивирусной и противоопухолевой химиотерапии важную роль играют производные и аналоги нуклеозидов. В частности, большой интерес представляют лекарственные препараты на основе модифицированных нуклеозидов, поскольку этот класс соединений, обладает широким спектром биологической активности - противоопухолевой, противовирусной (гепатит С, герпес, грипп и др.), иммуносупрессорной (рассеянный склероз, трансплантация костного мозга). К настоящему времени на основе модифицированных нуклеозидов создано несколько десятков эффективных препаратов для лечения подобных заболеваний.
Весьма перспективными в этом отношении являются борсодержащие нуклеозиды. Проявление биологической активности открывает путь использования их в качестве антивирусных препаратов. Борсодержащие нуклеозиды удовлетворяют данным требованиям и являются «популярными» объектами исследований. Мишенями их действия могут выступать ферменты: ДНК- и РНК-полимеразы, синтазы, киназы и другие молекулы, участвующие в метаболизме нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Репродукция опухолевых клеток предотвращается в результате повреждающего воздействия на структуры ДНК. Так, выявление соединений,

фрагмента. Так, алкилирование 109 пропаргилбрЪмидом дает смесь 2’-<3-(3-проп-1-инил)уридина и 3’-0-(3-проп-1-инил)уридина в соотношении 3:2. Реакция проводилась в ДМФА при 100°С в течение 6 часов, давая общий выход смеси 62%. Увеличение времени реакции и повышение температуры приводят к образованию дополнительных побочных продуктов и не повышают выход 2’- или З’-О-алкилированных продуктов. После разделения двух защищенных изомеров и взаимодействия модифицированного по 2’-положению нуклеозида с В^Нн-СИзСК в толуоле было получено произвоное 110. Удаление ацетильных группировок в 110 дало целевой продукт 111.
(Bu2SnO)n; ii: ВгСНгССН, ДМФА; ш: АсгО/пиридииЩ: разделение 2’ и 3’- изомеров; v: В|2Нм-СН3С>}/толуол; vi: СНзОЫа/СНзОН.
С целью увеличения растворимости аналогов CDU в воде были получены соответствующие карбоновые кислоты. Подобным образом была синтезирована серия 5-замещенных-2’-дезоксиуридинов, показывающих антивирусную активность против вируса герпеса. Синтез целевых соединений проводился в два этапа. Сначала по реакции Хека с использованием ацетата палладия в качестве катализатора был получен