Математическое моделирование корреляционных зависимостей "структура-активность" местноанестезирующих препаратов

• Автор: Дмитриев, Андрей Викторович
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Липецк
• Количество страниц: 107 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Физико-химические методы исследования структуры молекул

2Л. Квантовохимические методы МО ЛКАО

2.2. Методы молекулярной механики

2.3. Аддитивные эмпирические методы

Глава 3. Математические методы исследования количественных соотношений «структура-активность»

3.1. Регрессионный анализ

3.2. Анализ остатков

Глава 4. Исследование физико-химических свойств молекул местных

анестетиков
4.1. Термодинамические молекулярные характеристики
4.2. Ядерно-электронные молекулярные характеристики
4.3. Геометрические молекулярные характеристики
Глава 5. Исследование зависимостей «структура-активность» местных
анестетиков
5.1. Корреляции местноанестезирующей активности с термодинамическими параметрами молекул
5.2. Корреляции местноанестезирующей активности с ядерно-электронными параметрами молекул
5.3. Корреляции местноанестезирующей активности с геометрическими пара-
метрами молекул
Глава 6. Моделирование взаимодействия местных анестетиков с биомолекулами
6.1. Взаимодействия анестетиков с поверхностью мембраны нервного волокна. Учет эффектов запаздывания распространения поля
6.2. Взаимодействия анестетиков с модельными каналами биомембраны ... 59 Заключение
Выводы
Библиографический список использованной литературы Приложения

ВВЕДЕНИЕ
К местным анестетикам относятся лекарственные средства, которые в определенных концентрациях блокируют нервную проводимость. Они действуют на любую часть нервной системы и на любые виды нервных волокон. Контактируя с нервным стволом, местные анестетики приводят к моторному и сенсорному параличу в иннервируемых областях. Многие вещества приводят к блокаде нервной проводимости, но при этом вызывают необратимые повреждения нервных клеток. Местные анестетики, воздействуя на нервные клетки, блокируют их функциональную активность только на определенное время, в дальнейшем же их функция вновь нормализуется. Считается, что механизм действия местных анестетиков выражается в блокировке нервного проведения путем вмешательства в процессы генерации нервного потенциала действия. Они уменьшают проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, что сопровождается деполяризацией мембраны. Одним из важнейших путей блокирования натриевых каналов является вытеснение местными анестетиками Са++ из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны. Изменяя потенциал действия в мембранах нервных клеток, местные анестетики не приводят к выраженному изменению потенциала покоя. Не смотря на то, что на сегодняшний день накоплен огромный экспериментальный материал по функционированию анестетиков в биологических системах, в целом, механизм(ы) их действия остается загадкой. Все существующие теоретические построения фрагментарны и, как правило, описывают одну из множества лимитирующих стадий результирующего местноанестезирующего действия. Очевидно, что только комплексное рассхмотрение всех лимитирующих стадий позволит составить полную физико-математическую модель описывающую поведение молекулы анестетика в биологических системах. Одним из перспективных вариантов поиска отмеченных закономерностей является установление и физико-химический анализ количественных соотношений связывающих структуру и биологическую активностью местных анестетиков. Кроме того, указанные соотношения обладают прогностической способностью: могут быть использованы для поиска новых высокоэффективных местноане-

стезирующих лекарственных препаратов. Начиная с 70-х годов, в данной области, ведутся интенсивные исследования направленные на конструирование ранее неизвестных физиологически активных веществ. Итогом этой работы явилось создание новых высокоэффективных лекарственных препаратов и углубление знаний о молекулярных механизмах действия. Несмотря на многочисленные результаты, полученные в рамках указанного подхода, позднее, появился ряд не решенных вопросов, прежде всего, связанных с математическими аспектами построения зависимостей структура - активность. Это проблемы мультиколлинеарности, выбора «наилучшей» зависимости и роль анализа остатков в исследовании уравнений структура - активность по данным физико-химических расчетов.
Целью данной работы является математическое моделирование корреляционных и регрессионных зависимостей, связывающих индексы местноанестезирующей активности при проводниковой анестезии с физикохимическими параметрами соединений ряда ацетанилида и фенилпропиофе-нона, по данным физико-химических расчетов эмпирическими аддитивными методами, квантовохимическими методами МО ЛКАО и методами молекулярной механики. Апробация новых совершенных математических методов построения статистически значимых зависимостей структура - активность. Физическая интерпретация данных зависимостей, описывающих лимитирующие стадии результирующего анестезирующего действия. Сравнительный анализ молекулярных механизмов действия соединений ряда ацетанилида и фенилпропиофенона, исходя из сравнения уравнений структура - местноанестезирующая активность для данных классов соединений.

1-этил, пипе- 0.740 1.425 1.142 0.722 0.841 0
ридин
В табл. 4.4 приведены коэффициенты и основные критерии статистической значимости корреляционных уравнений /л = «, /лЛеог + а0, связывающих экспериментальные и расчетные значения дипольных моментов молекул структурных фрагментов.
Таблица
Значения коэффициентов аа и аи коэффициента корреляции критерия Фишера С, сериальной корреляции дг и критерия Дарбина-Уотсона с1 в корреляционных уравнениях = ах цАеог + ай
Метод расчета CLq «і R F 0, d
0400/2 0.066±0.093 1.02210.044 0.966 523.613 0
ПчГОО 0.009±0.071 1.00710.034 0.979 861.266 0
ММЮ/З 0.163+0.057 0.905+0.026 0.985 1209.431 0
мыбо 0.04110.069 1.07210.036 0.979 884.816 0
АМ1 0.01710.064 1.04610.031 0.983 1082.405 0
РМЗ 0.01710.064 1.02310.030 0.983 1103.300 0
Остатки (экспериментальное минус предсказанное уравнением регрессии значение дшюльного момента) уравнений цетр = а, /л1кеог + аг0 указаны в
таблице 4.5.
Таблица
Остатки корреляционных уравнений /иетр = а, ц1Ьеог + а0
Соединение Остатки
CNDO/2 INDO MINDO/3 MNDO АМ1 РМЗ
1,3-диметил, бензол 0.224 0.259 0.169 0.273 0