Закономерности удерживания и разделения энантиомеров профенов на хиральных неподвижных фазах

• Автор: Решетова, Елена Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 124 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

1. Хиральная хроматография 2-арилпропановых кислот

(обзор литературы)

1.1. Хиральные неподвижные фазы в высокоэффективной жидкостной хроматографии

1.1.1. Хиральные неподвижные фазы Пиркла

1.1.2. Хиральные неподвижные фазы, основанные

на производных-полисахаридов: целлюлозы, амилозы

1.1.3. Хиральные неподвижные фазы с привитыми макроциклическими селекторами

1.1.4. Лигандообменные хиральные неподвижные фазы

1.1.5. Хиральные неподвижные фазы на основе белков
1.2. Влияние различных факторов на энантиоселективное разделение
1.2.1. Состав подвижной фазы в нормально-фазовой хроматографии
1.2.2. Состав подвижной фазы в обращенно-фазовой хроматографии
1.2.3. Влияние температуры на хиральное разделение
1.3. Препаративная жидкостная хроматография
1.4. Производные 2-арилпропановых кислот как объект исследования
1.4.1. Хроматографическое разделение энантиомеров 2-арилпропановых кислот
1.4.1.1. Аналитическая хроматография
1.4.1.2. Препаративная хроматография
2. Материалы и методики эксперимента
3. Термодинамика энантиоселективной адсорбции профенов
3.1. Изучение термодинамики адсорбции энантиомеров напроксена
на полисахаридной хиральной неподвижной фазе
3.2. Изучение термодинамики адсорбции энантиомеров профенов на хиральном адсорбенте с привитым антибиотиком эремомицином
3.2.1. Влияние pH подвижной фазы на удерживание и селективность разделения
3.2.2. Хроматографическое поведение и термодинамика адсорбции
3.2.2.1. Общие закономерности селективности и удерживания
3.2.2.2. Влияние pH подвижной фазы на удерживание энантиомеров профенов и термодинамические характеристики адсорбции
3.2.2.3. Влияние термодинамики адсорбции на удерживание
и селективность
3.2.2.4. Энтальпийно-энтропийная компенсация
3.2.3. Влияние ионного состава подвижной фазы
на удерживание энантиомеров профенов
4. Препаративное хроматографическое разделение энантиомеров ибупрофена на хиральной неподвижной фазе Whelk
4.1. Влияние объёма пробы
4.2. Влияние концентрации органического модификатора
4.3. Влияние температуры
Выводы
Список литературы
ВВЕДЕНИЕ

Современные тенденции развития мировой фармацевтической промышленности свидетельствуют о растущей потребности в получении -оптически чистых лекарственных форм. Необходимость практического использования хиральных соединений в оптически чистой форме обусловлена различием в химических и биологических свойствах индивидуальных энантиомеров. Из десятков тысяч синтезируемых в мире органических соединений около половины являются хиральными. Так, оптически чистые хиральные соединения лидируют по продажам современных медпрепаратов на Западе (к примеру, объём мировых продаж лишь одного оптически чистого противоязвенного препарата (З)-омепразола в 2003 году превышал $3.8 млрд., а в 2006 году достиг $4.1 млрд.) [1, 2]. Требования к оптической чистоте препаратов постоянно растут. В основных законодательствах США (FDA, 1992 г.) и' стран Европейского Сообщества (СРМР, 1993 г.) появились регулирующие акты по энантиомерно чистым препаратам. Согласно основным положениям этих актов фирмы-заявители должны признавать существование препаратов, состоящих из стереоизомеров, пытаться их разделять, изучать их фармакологическую активность и осуществлять рациональный выбор стереоизомера для регистрации. В результате ориентирования фармацевтической промышленности Европы, США, Канады, Японии, а также ряда стран юго-восточной Азии на выпуск энантиомерно чистых препаратов, доля лекарственных препаратов, зарегистрированных во всем мире в виде отдельных энантиомеров, непрерывно растет [3].
Необходимо отметить, что энантиомерное производство лекарственных форм в России практически отсутствует. Выпускаемые в виде рацемических смесей отечественные синтетические лекарственные препараты уступают по лечебному эффекту аналогичным зарубежным препаратам, в состав которых входят чистые энантиомеры. На сегодняшний день зарубежные

ионообменников и гидрофобных обращённо-фазовых адсорбентов. Такими, например, являются фазы с привитыми макроциклическими глипопетидными антибиотиками, используемые в энантиоселективной хроматографии [106]. Отклонения от предсказаний теории [99] в этом случае обусловлены участием ионообменного механизма в адсорбции. Поэтому зависимость удерживания ионогенных адсорбатов от pH будет определяться не только контролем их степени диссоциации, но и влиянием кислотности среды на ионное состояние функциональных групп привитого селектора [55, 65, 107].
Для достижения оптимальных условий разделения, исследовано влияние хроматографических условий (состав элюента, его pH и концентрация буфера) на удерживание аналогов а-замещенных пролина на хинин-производной хиральной неподвижной фазе [96]. Показано, что снижение pH подвижной фазы (0.05 М ацетатный буфер/метанол=20/80, об.) от 6.5 до 5.0 приводит к заметному увеличению значений величин к и Т?5, в то время как селективность энантиомеров увеличивается лишь незначительно.
После тщательной оценки результатов зависимостей хроматографических условий от pH авторы [96] заключили, что описанное явление связано с ион-парным механизмом разделения [108 — 113].
В работе [55] показано, что pH оказывает большее влияние на ионизируемые растворы, чем на неионизируемые. Однако замечено, что влияние pH возможно и в случае нейтральных молекул, если это приводит к изменениям в хиральном селекторе. Из представленных в работе [55] данных следует, что ионизируемые растворы лучше разделяются при рН<7, находясь при этом в форме протонированной нейтральной молекулы. Заметное улучшение разделения ионизируемых ф)орм при pH от 7.6. до 4.5 происходит, главным образом, по причине улучшения эффективности и незначительного увеличения времени удерживания; изменения селективности не заметны в этом диапазоне pH. При значениях pH ниже 4.5 данная тенденция нарушается для факторов удерживания и селективности. Поскольку этот факт имеет место и для нейтральных неионизируемых молекул, авторы