Эффективные ингибиторы каталитического синтеза метаболитов арахидоновой кислоты : строение и термодинамические характеристики

• Автор: Таипов, Ильдар Азатович
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 197 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1. Литературный обзор

1Л. Системы и методы анализа связи «структура - активность»

1Л Л Исследования методом Quantitative Structure-Activity Relationship

1Л .2 Общая схема Quantitative Structure-Activity Relationship исследования

1Л .3 Молекулярные дескрипторы

1 Л.4 Метод SARD-21 в прогнозе и создание новых соединений с заданными свойствами

1.2 Метод молекулярного докинга

1.2Л Разработка новых биологически активных структур методами

молекулярного докинга
1.3 Механизм биологической активности противовоспалительных лекарственных средств
1.3.1 Циклооксигеназный путь
1.3.2 Липоксигеназный путь
1.3.3 Дуэльные ингибиторы циклооксигеназы и липоксигеназы
Глава 2. Экспериментальная часть
2.1 Конструирование потенциально активных ингибиторов 5-липоксигеназы
2.1.1 Основные направления и объем исследований в рамках компьютерной системы SARD-
2.1.2 Основные этапы исследований
2.1.3 Методика эксперимента
2.2 Моделирование QSAR с использованием программы GUSAR
2.3 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов в активный центр 5-липоксигеназы и изомерных форм циклооксигеназы
2.3.1 Моделирование активного центра 5-липоксигеназы
2.3.2 Методика эксперимента
Глава 3. Результаты и их обсуждение
3.1 Прогнозирование новых потенциальных ингибиторов 5-липоксигеназы
методом SARD-
3.1.1 Обоснование метода расчета
3.1.2. Анализ решающего набора признаков
3.1.3.Тестирование РНП на экзаменационных выборках моделей Ml -М
3.1.4 Влияние циклических и ациклических признаков структуры на
ингибирующую активность 5-липоксигеназы клеток крови крыс
3.1.5. Влияние циклических и ациклических признаков на ингибирующую активность 5-липоксигеназы клеток крови человека
3.1.6 Сравнительный анализ структурных дескрипторов моделей Ml и М
3.1.7 Сравнительный анализ структурных дескрипторов моделей М2 и М

3.1.8. Выбор направлений молекулярного дизайна действующих веществ нестероидных противовоспалительных препаратов «Рофекоксиб» и «Кетопрофен»
3.1.9. Прогноз токсичности производных 2-(3-метилфенил) пропановой кислоты и 4-[4-(Метилсульфо-нил)фенил]-3-фенил-2(5Н)-фуранона с помощью on-line компьютерной системы GUSAR on-line
3.2 Прогнозирование значений параметра эффективностей ингибирования 5-липоксигеназы, циклооксигеназы 1, 2 и блокаторов рецепторов CysLT-
R1/R2 методом QSAR
3.2.1 Обоснование метода расчета
3.2.2 Анализ GUSAR моделей прогноза величины IC50 для 5-липоксигеназы клеток крови крыс
3.2.3 Анализ GUSAR модели прогноза величины IC50 для циклооксигеназы - 1 клеток крови крыс
3.2.4 Анализ GUSAR моделей прогноза величины IC50 для циклооксигеназы - 2 клеток крови крыс
3.2.5 Анализ GUSAR моделей прогноза величины IC50 и Ki для
блокаторов рецепторов CysLT-Rl/R2 клеток крови человека
3.2.6 Прогноз биологической активности соединений полученных в результате молекулярного дизайна действующих веществ нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов «Рофекоксиб» и «Кетопрофен»
3.3 Докинг потенциальных ингибиторов 5-липоксигеназы в ее активный центр и в активный центр изоформ циклооксигеназ
3.3.1 Расчет парциальных атомных зарядов в активном центре 5-липоксигеназы
3.3.2 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов 5-липоксигеназы в ее активный центр
3.3.3 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов 5-липоксигеназы в активный центр ЦОГ-
3.3.4 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов 5-липоксигеназы в активный центр биомолекулы 1РХХ
Заключение
Выводы
Список сокращений и условных обозначений
Список литературы
Приложение
Введение
Актуальность темы.
Исследования в пограничных между биологией, медициной и химией областях являются источником новых знаний, приводящих к развитию новых методов и приемов для решения конкретных задач. Одним из важнейших направлений, получивших развитие в последние десятилетия, является теоретическое предсказание новых структур органических соединений с заданным свойствами. Особенно перспективно это направление в области разработки новых лекарственных препаратов. Дело в том, что выяснение молекулярного механизма взаимодействия этих препаратов с биологическими системами живых организмов является чрезвычайно трудной задачей, однако существуют проблемы, требующие безотлагательного решения, такие, как лечение конкретных заболеваний человека. Для решения этой задачи было разработано несколько методов исследования связи между молекулярной структурой и биологической активностью химических соединений. С появлением мощной вычислительной техники и созданием необходимого программного обеспечения для решения подобных задач эти методы в последнее десятилетие получили широкое распространение. С помощью этих методов нельзя получить прямых сведений о механизме взаимодействия, обуславливающего биологическую активность, однако они позволяют решать важные практические задачи. Обсуждаемые методы составляют комплекс приемов, объединяющих так называемую теорию распознавания образов, в рамках которой, в частности, был разработан и описан целый ряд методов исследований. Метод Ханша, основанный на соотношении линейности свободных энергий, возник в результате применения к задачам медицинской химии методов физической органической химии и методов многомерного статистического анализа. Благодаря созданию мощной вычислительной техники появилась также возможность применения методов молекулярной механики исследования связи между структурой и активностью. Мировая практика создания новых биологически активных соединений, лекарственных препаратов и других веществ с заданными свойствами базируется на этом комплексе математических методов прогнозирования. Такой подход позво-

Таблица 1.1 - Физиологические и патологические функции ЦОГ-1 и ЦОГ-
Физиологические/ патологические процессы ЦОГ-1 ЦОГ-2 Участвующие простагландины
Овуляция Не участвует Участвует рое
Заживление язв Не участвует Участвует рсе
Скопление тромбоцитов Участвует Не участвует тха
Язва желудка Необходимо ингибирование обоих изоформ Некоторые простагландины
Функция почек Участвует Участвует рсе
Рак кишечника Участвует Участвует Некоторые простагландины
Трудно оценить точный вклад каждой из этих двух изоформ ЦОГ, в различные патофизиологические процессы. Однако исследования, проведенные на животных показывают, что существуют процессы, в которых участвует только одна из изоформ этого фермента (например, скопление тромбоцитов для ЦОГ-1, овуляции для ЦОГ-2) и в которых оба изофермента функционируют вместе (например, канцерогенез, воспаление). Есть также физиологические процессы, в которых одна из изоформ ЦОГ нормально функционирует, но второй не хватает и в этом случае одна изоформа компенсирует другую (например, реконструкция артериального протока). Механизмы, посредством которых происходит эта компенсация, еще предстоит выяснить.
Кроме того, существуют и другие формы фермента ЦОГ, что делает его еще более сложным. Недавно идентифицирован фермент циклооксигеназа-3 (ЦОГ-3). ЦОГ-3 это индуцируемая изоформа ЦОГ-1. Известно, что ЦОГ-3 селективно ин-