Физико-химические свойства кристаллов и растворов нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4 - тиадиазола

• Автор: Буи Конг Чинь
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Иваново
• Количество страниц: 166 с. : ил.

Оглавление

Список обозначений

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1. Принципы действия препаратов для лечения болезни Альцгеймера

1.2. Основные подходы к созданию многоцелевых препаратов для лечения ^ ^ нейродегенеративных заболеваний

1.3. Применение и перспективы развития препаратов, содержащих фрагмент ^

1,2,4-тиадиазола
1.3.1. Новые препараты на основе 1,2,4-тиадиазола, применяемые для лечения болезни Альцгеймера
1.3.2. Краткий обзор препаратов на основе 1,2,4-тиадиазола, применяемых при заболеваниях, не носящих нейродегенеративный
характер
1.4. Свойства некоторые производных 1,2,4-тиадиазола
1.4.1. Свойства, определяющие биологическую активность
1.4.2. Процессы распределения соединений между парами несмешивающихся растворителей 7-октанол/буфер (pH 7.4) и н-
гексан/буфер (pH 7.4)
1.4.3. Мембранная проницаемость производных 1,2,4-тиадиазола
1.4.4. Корреляции между параметрами распределения
1.4.5. Взаимосвязь между коэффициентами мембранной проницаемости и биологической активностью
1.4.6. Поиск алгоритмов для прогнозирования молекулярных структур с оптимальной биодоступностью
1.5 Подход к синтезу производных 1,2,4-тиадиазола
1.6. Подходы к описанию топологии сеток водородных связей
1.7 Некоторые методы для вычисления энергий кристаллических решеток
1.7.1 Ван-дер-Ваальсовские взаимодействия
1.7.2 Кулоновские (электростатические) взаимодействия
1.7.3 Энергия водородных связей
1.8 Основные понятия об энантиомерах 43 ГЛАВА И. ОПИСАНИЕ РАСТВОРИТЕЛЕЙ, МОДЕЛИРУЮЩИХ БИОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДЫ
II. 1. Водные буферные растворы с физиологическими значениями pH
11.2. 7-Октанол
11.3. н-Гексан
11.4. Коэффициенты распределения 7-октано л/во да, н-гексан/вода
11.4.1. Коэффициент распределения /-октанол/вода
11.4.2. Коэффициент распределения н-гексан/вода

ГЛАВА III. ОПИСАНИЕ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДИК
III. 1. Метод переноса вещества инертным газом- носителем
111.1.1. Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных кристаллов
III. 1.2. Расчет давления насыщенного пара и термодинамических ^ параметров сублимации
III. 1.3. Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий сублимации
111.2. Определение растворимости методом изотермического насыщения
111.2.1. Установка по измерению растворимости
111.2.2. Спектрофотометрический метод определения растворимости
111.2.3. Определение термодинамических параметров процесса ^ растворения
111.3. Определение коэффициентов распределения
111.4. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
111.5. Рентгеноструктурный анализ
111.6. Характеристика изучаемых веществ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА IV. АНАЛИЗ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ 1,2,4 ТИАДИАЗОЛОВ
IV.1. Анализ конформационных состояний молекул 1,2,4-тиадиазолов в кристаллах
IV.2. Анализ водородных связей и кристаллической структуры 1,2,4-тиадиазолов
IV.3. Оценка конформационных напряжений в молекулах производных ^
1,2,4-тиадиазола
IV.4. Термодинамика сублимации и термофизические характеристики ^ кристаллов производных 1,2,4-тиадиазола
ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА РАСТВОРЕНИЯ, СОЛЬВАТАЦИИ И ПЕРЕНОСОВ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТИАДИАЗОЛА
V. 1. Процессы растворения и сольватации исследуемых соединений в растворителях, моделирующих биологические среды
V. 1.1. Процессы растворения и гидратации в буферном растворе
V. 1.1.1. Процессы растворения
V. 1.1.2. Процессы гидратации
А2. Процессы растворения и сольватации в /-октаноле
V. 1.2.1. Процессы растворения
V. 1.2.2. Процессы сольватации
УЛ.З. Процессы растворения и сольватации в н-гексане
V.2. Термодинамика процессов переноса молекул 1,2,4-тиадиазолов из ^ буферной среды в 1-октанол и н-гексан
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список обозначений
Аббревиатура
БА болезнь Альцгеймера
ЛС__________лекарственное соединение
Кристаллографические параметры
структурные
плоскостями
тиадиазольного
торсионным угол угол между фенильного и колец
объем элементарной ячейки Ван-дер-Ваальсовский объем молекулы
объем, приходящийся на молекулу в элементарной ячейке свободный объем, приходящийся на молекулу в элементарной ячейке
отношение свободного и Ван-дер-Ваальсовских объемов молекулы плотность кристалла число молекул в элементарной ячейке

Расчетные параметры
электростатическая (кулоновская) энергия
энергия образования водородных связей
энергия кристаллической решетки Ван-дер-Ваальсовская энергия энергия напряжения связей энергия напряжения углов энергия напряжения деформации торсионных углов энергия инверсии
Дескрипторы НУВОТ
сумма донорной и акцепторной способности атомов в молекуле к образованию водородных связей поляризуемость молекулы
исм1)
параметры
^0 7 и>

ас!,„, дс!
АЯ"„ А НІ ая; ая! А я! д я: Д50,:;

/ич О
Д5.°.

энтальпия
стандартная энергия Г иббса
сублимации
стандартная энергия Г иббса
растворения
стандартная энергия Гиббса
сольватации
стандартная энергия Г иббса
переноса
энтальпия сублимации при температуре Т стандартная сублимации энтальпия плавления при температуре Т
стандартная энтальпия
растворения
стандартная энтальпия
сольватации
стандартная энтальпия переноса стандартная энтропия сублимации энтропия плавления при температуре Т
стандартная энтропия
растворения
стандартная энтропия переноса теплоемкость кристалла
мольная доля растворенного вещества
коэффициент активности
растворенного вещества энтальпийный вклад в процесс сублимации/сольватации/переноса энтропийный вклад в процесс сублимации/сольватации/переноса
Термодинамические и термохимические

II - с высокой проницаемостью и низкой активностью (1-КГ6 < Рарр; 100 < Х4т/2|);
III - с низкой проницаемостью и высокой активностью (Pdpp < l-lO'6; 0 < £41/il < 100); IV - с низкой проницаемостью и низкой активностью (Рарр < 1-10 6; 100 <

Соединения в классах I и III являются перспективными с точки зрения их дальнейшего тестирования. Кроме того, соединения группы I предпочтительнее соединений группы III. В свою очередь, соединения в группах II и IV не подходят для дальнейших исследований и должны быть структурно изменены в направлении улучшения необходимых свойств “проницаемость-активность”, чтобы перейти в «перспективные» группы. Самыми оптимальными свойствами “проницаемость-активность” обладают СРз-фенильные производные 1,2,4-тиадиазола (7, 11), которые могут быть рекомендованы как вещества для дальнейших биологических и предклинических тестов.
Анализ хлор- производных 1,2,4-тиадиазола (пара- (5); мета- (20) и орто-(14)) приводит к следующим выводам. Особенности проницаемости соединений (5) и (14) близки между собой, однако значения активности отличаются: соединение (5) принадлежит группе III, тогда как (14) - группе IV. Изомер (20) намного более активен, чем соединения (5) и (14). Однако, значение проницаемости для (20) в 4 раза ниже, чем проницаемости изомеров (5) и (14). Трудно принять решение однозначно, относительно рекомендации для дальнейшего тестирования вещества (20). Но если принимать во внимание максимальный биологический эффект, то это соединение может быть предложено для последующих исследований.
F- изомеры 1,2,4-тиадиазола (пара- (10) и орто- (15)) примерно расположены в пограничной области групп I и III. Этот факт подтверждает незначительные преимущественные различия между данными молекулами и молекулами, расположенными в этих областях. Однако, пара-изомер (10) обладает более высокой проницаемостью, тогда как у орто-изомера (15) есть лучшее сродство к биологическим рецептором.