Товаров:
На сумму:

Электронная библиотека диссертаций

Доставка любой диссертации в формате PDF и WORD за 250 руб. на e-mail - 20 мин. 800 000 наименований диссертаций и авторефератов. Все авторефераты диссертаций - БЕСПЛАТНО

Расширенный поиск
Разработка методов образования C - C связи в синтезе адамантил замещенных ретиноидов
  • Автор:

    Трибулович, Вячеслав Генрихович

  • Шифр специальности:

    02.00.03, 02.00.08

  • Научная степень:

    Кандидатская

  • Год защиты:

    2010

  • Место защиты:

    Санкт-Петербург

  • Количество страниц:

    146 с. : ил.

  • Стоимость:

    250 руб.

Страницы оглавления работы


Содержание
ВВЕДЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1. Биологическая активность адамантил - содержащих ретиноидов
2. Методы синтеза 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной
кислоты
2Л. Методы синтеза 2-(1-адамантил)-4-броманизола
2.1 Л. Двухстадийные методы синтеза 2-(1-адамантил)-4-броманизола .. 12 2Л.2 Одностадийные методы синтеза 2-(1-адамантил)-4-броманизола
2.2 Методы образования С-С связи между 3-(1-адамантил)-4-метокси
фенильным и 2-карбометокси-6-нафтильным фрагментами
2.2.1. Образования С-С связи по способу Негиши
2.2.2. Образования С-С связи по способу Сузуки - Мияры
2.2.2.1. Боросодержащие компоненты реакции Сузуки - Мияры
2.2.2.1.1. Борные кислоты
2.2.2.1.2. Синтез адамантил замещенных арилборных кислот
2.2.2.1.3. Каталитическое введение борной функции
2.2.2.1.4. Арилтрифторбораты калия
2.12.2. Псевдогалидные компоненты реакции Сузуки - Мияры
2.2.2.2.1. Применение трифлатов в реакции Сузуки - Мияры
22.2.2.2. Арилтозилаты и арилмезилаты
2.2.3. Образования С-С связи по способу Кумады-Такао-Корриу
2.3. Щелочной гидролиз метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]--2-нафтеноата
2.4. Модификация после образования С-С связи между фенильным
и нафтильным фрагментами
3. Заключение по методам синтеза, представленным в литературе
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
4. Синтез исходных соединений 52 ■

5. Разработка метода синтеза адамантил арилмагнийгалогенидов
6. Синтез метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата с помощью сочетания по методу Сузуки-Мияры
7. Каталитическая функционализация адамантилброманизолов, “one-pot ” синтез
8. Синтез метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата с помощью сочетания по методу Кумады-Такао-Корриу
9. Оптимизация условий щелочного гидролиза метил 6-[3-(1-адамантил)-
4-метоксифенил]-2-нафтеноата
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
10. Физико — химические методы исследования
11. Получение исходных соединений
11.1. Адамантил замещенные арилгалогениды
11.2. Лиганды и комплексные соединения палладия
12. Получение замещенных арилмагнийалогенидов методом прямой г i
реакции Гриньяра
13. Получение замещенных арилмагнийалогенидов методом обменной реакции Гриньяра
14. Получение замещенных арилмагнийалогенидов методом прямой реакции Гриньяра с использованием хлористого лития
15. Кросс-сочетание по Сузуки - Мияре
16. Каталитическое введение борной функции
17. Кросс - сочетание по методу Сузуки - Мияры one-pot методом
18. Кросс-сочетание по методу Кумады-Такао-Корриу
19. Щелочной гидролиз метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата
20. Примеси
21. Титрование реактивов Гриньяра
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА

ВВЕДЕНИЕ
Синтетические ретиноидьг представляют собой класс; соединений, ко- . торые как широко применяются в клинической практике, так и продолжают; интенсивно изучаться в качестве потенциально биологически активных соединений. Несмотря на проявляемую активность, клиническое применение природных ретиноидов достаточно ограничено в силу их малой селективности и, как следствие, наличия побочных эффектов при длительном применении. Современный этап исследований синтетических ретиноидов сконцентрирован в области хемопрофилактики и терапии онкологических и дерматологических заболеваний.
Одним из наиболее широко применяемых в дерматологической практике ароматических ретиноидов является 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота (международное непатентованное название - адапален),, данный препарат, также, интенсивно изучается как противораковое средство, однако к настоящему моменту отсутствует надежный, высокоэффективный метод его синтеза.

Существующие методы синтеза отличаются или невысоким выходом и, как следствие, сложностью выделения целевого продукта или высокой трудоемкостью или слабой воспроизводимостью на ключевых стадиях.
Разработка эффективного синтеза б-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты позволяет, решить общую задачу синтеза адамантил замещенных ретиноидов, которые интенсивно изучаются как селективные индукторы апоптоза и, соответственно, потенциальные онкопрепараты.
Таким образом, создание нового метода синтеза 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, использующего современные возможности синтетической химии, является как актуальной прикладной задачей, так и задачей, решение, которой предоставляет новые возможности для развития медицинской химии ретиноидов.

ления и очистки после предыдущей стадии синтеза. Несмотря на заявляемые авторами преимущества метода, вызывает сомнение целесообразность введения дополнительной стадии синтеза по сравнению с классическим вариантом реакции Сузуки - Мияры.
На стадии кросс - сочетания продукт реакции - метил 6-[3-(1-адаман-тил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноат не выделяется, а подвергается щелочному гидролизу непосредственно в условиях реакции. В качестве катализатора авторы подчеркивают преимущество палладия на угле в отсутствии лиганда.
Конденсация проводится при 65°С в течение 6-10 часов, в качестве основания применяется гидроксид калия. Выход 6-[3-(1-адамантил)-4-меток-сифенил]-2-нафтойной кислоты составляет 68 - 72%, считая на исходный 3-(1 -адамантил)-4-метоксифенилтрифторборат калия.
2.2.2.2. Псевдогалидные компоненты реакции Сузуки - Мияры
Партнером для борозамещенных субстратов в сочетании по Сузуки-Мияре, т. е. вторым сочетаемым фрагментом в большинстве случаев является галогенид, однако в реакцию могут вступать субстраты, имеющие другие заместители:
- Трифторметансульфонаты [27]
- Мезилаты и арилсульфонаты [47]
- Триметиламмониевые соли [70]
2.2.2.2.1. Применение трифлатов в реакции Сузуки - Мияры.
Трифлаты как псевдогалиды являются наиболее исследованной после галогенидов группой в реакции Сузуки - Мияры.
В уже упоминавшемся нами патенте [48] на стадии построения углеродного скелета 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты

Рекомендуемые диссертации данного раздела

Время генерации: 0.083, запросов: 962