Функционализированные циклопропилфосфонаты: синтез и применение в гибридных материалах

• Автор: Макухин, Николай Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.08, 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 179 с. : ил.

Оглавление
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Внутримолекулярная циклизация анионов алкилфосфонатов, содержащих в у-положении хорошую уходящую группу
1.2. Нуклеофильное присоединение анионов а-галогенметилфосфонатов к акцепторам Михаэля с последующим внутримолекулярным у-(1,3)-элиминированием

1.3. Реакция винилфосфонатов с карбенами и карбсноидами

1.4. Реакция винилфосфонатов с карбеновыми комплексами Фишера

1.5. Взаимодействие олефинов с диазофосфонатами

1.6. Взаимодействие винилфосфонатов с диазосоединениями

1.7. Реакция винилфосфонатов с илидами серы

1.8. |2+1] циклоприсоединение к 1-селено-2-силилэтену

1.9. Присоединение фосфитов к циклопропропилидениминиевым катионам
1.10. Фосфонилирование бромциклопропанов
1.11. Другие методы, основанные на фосфонилировании производных циклопропанов
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Разработка метода синтеза 1-аминоциклопропилфосфонатов, основанного на реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоалканов к
формамидовинилфосфонатам
2.2. Применение метода металлокомплексного катализа в синтезе 1-амино-2-арил-циклопропилфосфонатов
2.3. Синтез пиразол-3-илфосфонатов
2.4. Метод 1,3-диполярного циклоприсоединения в синтезе 2-функционализированных циклопропилфосфонатов
2.5. Получение и свойства пористых органо-неорганических материалов на основе полифосфонатов
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Общие условия, реагенты и растворители
3.2. Синтез диметил-3-формамидо-4,5-дигидро-3//-пиразол-3-илфосфонатов
3.3. Синтез диметил-3-арил-5-формамидо-4,5-дигидро-17/-пиразол-5-ил-фосфонатов
3.4. Синтез диметил-1-формамидоциклопропилфосфонатов
3.5. Синтез 1-аминоциклопропилфосфоновых кислот
3.6. Синтез 1-амино-2-арилциклопропилфосфонатов

3.7. Синтез пиразол-3-илфосфонатов
3.8. Синтез эфиров 2-(диалкоксифосфорил)-2-арилциклопропанкарбоновых кислот
3.9. Синтез 2-(диэтоксифосфорил)-2-арилциклопропанкарбоновых кислот
3.10. Синтез диэтил-2-(Лг-тре/я-бутоксикарбониламино)
арилциклопропилфосфонатов
3.11. Синтез диэтил-2-гидроксиметил-1-арилциклопропилфосфонатов
3.12. Синтез бис- и трисфосфорилированных производных триазина
3.13. Синтез гибридных материалов
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Интерес к циклопропилфосфонатам и циклопропилфосфоновым кислотам обусловлен их известной биологической активностью. Показано, например, что представители этого класса соединений являются антагонистами NMDA [1] и агонисты метаботропных (mGluR) [2, 3] глутаматных рецепторов, ингибиторами аланинрацемазы [4], аминоциклопропанкарбоксилат-деаминазы [4-6] и DOXP-редуктоизомеразы [7], подавляют рост возбудителя тропической малярии P. falciparum [7], проявляют инсектоакарицидную активность [8].
Большой практический потенциал стимулирует активный интерес к
циклопропилфосфонатам со стороны химиков-синтетиков. Выбор целевых, потенциально биоактивных молекул делают, руководствуясь двумя основньми принципами. Во-первых, ведется активный синтез фосфорных аналогов циклопропилкарбоновых кислот, обладающих заведомой активностью. Так, опубликован синтез Р-аналогов (±]-(Х)-2-аминометил-1 -фенил-Д'/'-диэтилциклопропанкарбок'самида (антидепрессант Minalciprari) [9], хризантемовой кислоты (природный инсектицид) [10] и (-)-(1 Д',2Р)-ал/ю-1юркоронамовой кислоты (компонент фитотоксина бактерий Pseudomonas syringue pv. Glycinea) [11].
Другой подход предполагает создание аналогов известных биоактивных ациклических фосфонатов, конформационная подвижность которых ограничивается введением трехчленного цикла. Например, осуществлен синтез циклопропильных аналогов (/?)-5-фосфоно-2-аминопентановой кислоты (антагонист NMDA-рецептора) [1], (5)-5-фосфоно-2-аминобутановой кислоты (мощный агонист III группы метаботропных глутаматных рецепторов) [2], З-амино-2-(4-хлорфенил)пропилфосфоновой кислоты (антагонист САВАв-рецептора Phaclophen) [12-14], А'-формил- и Л'т-ацетид-Л'’-гидрокси-3-аминопропилфосфоновой кислоты (антибиотики природного происхождения Fosmidomycin и FR-900098) [7], и нуклеотида (£)-2,6-диамино-9-(4-фосфонобут-3-енил)пурин, проявляющего антиретровирусную активность [15, 16].
Кроме этих двух важнейших приемов рационального драг-дизайна (биоизостеризм и ограничение конформационной подвижности), применяется и третий - введение в молекулу биоактивного соединения гидрофобного, как правило, ароматического, фрагмента. Так, например, была синтезирована серия стереоизомеров (25)-(3-фенил-2-фосфоноциклопропил)глицина, различающихся абсолютными конфигурациями С-стереоцен гров трехчленного цикла и использованных для уточнения строения активных сайтов глутаматных рецепторов с привлечением методов молекулярного моделирования и корреляций структура-свойства [3].
Среди многообразия описанных структур важное место занимают циклопропилфосфонаты, содержащие аминогруппу. Примерами а- и Р-аминоциклопропилфосфонатов являются упомянутые выше фосфорные аналоги алло-

/р1 МеСНІМ; а
„ Ct.Pl опор і. / ^ОІП/ПС}2_
Р(0)(0^)2 Е^'20°С Р(°)(°^)

Я1 й2 цис/транс
Ме Ме 59/
Еі Ме 61/
Рг' Ме 63/
Ме Еі 50/
Ме Рг' 45/
Реакция диметил-а-диазоэтилфосфоната с эфирами изопроиенилфосфоновой кислоты протекает регио- и диастереоселективно, с образованием пиразолина, в котором объемные диалкоксифосфорильные группы максимально удалены друг от друга [112]:
Ме Ме^Р(0)(0Ме)2 1М'МуМе
+ X (МеО)2(0)Р=Т^У 'Р(0)(СЖ)
Р(0)(СЖ)2 N. мё-
□ С* -с 90-100%
ІР = Ме, Е1, /-Рг
Как известно, 1,3-диполярное циклоприсоединение - согласованный одностадийный процесс, что легко проследить на примерах 2-замещенных винилфосфонатов. Так в работах [113, 116] реакция (£)- и (К)-изомеров оптически активных эфиров З-арил
диэтоксифосфорилакриловой кислоты с диазометаиом протекает как «///-присоединение:

Р(0)(ОЕР2 СН2Ы
Ме I Ме Н РГі
Е^О, 20°С

Е120, 20°С

РИ"у—^"С02Р*
Н Р(О)(ОЕ02 бе = 84%

н,,—^.С02Р*
РИ Р(О)(ОЕ
бе = 25%
По мнению авторов [113, 116], высокая диастереоселективность в случае (£)-изомера определяется я-я-взаимодействием акрилатного фрагмента субстрата и фенильного кольца (-)-8-фенилментильного вспомогательного источника хиральности и, как следствие, направлением атаки нуклеофила с противоположной стороны: