Синтез первых представителей ацетиленовых производных 6H-6-оксоантра[1,9-cd]изоксазолов на основе замещённых 9,10-антрахинонов

• Автор: Степанов, Александр Александрович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 138 с. : ил.

Глава 1 Синтез и функциоиализацип »^//-конденсированных
изоксазолантронов и их производных (литературный обзор)
1.1 Синтез изоксазолантронов
1.1.1 Синтез замещённых а-азидоантрахинонов,
предшественников изоксазолантронов
1.1.1.1 Синтез 1 -азидо-9,10-антрахинонов из солей диазония
1.1.1.2 Нуклеофильное замещение галогенид-иона азидом натрия
1.1.1.3 Нуклеофильное замещение нитрогруппы ионом N3
1.2 Свойства изоксазолантронов
1.2.1 Реакции с сохранением изоксазольного цикла
(функционализация)
1.2.1.1 Реакции с ТчГ-нуклеофилами
1.2.1.2 Реакции с О- и 8-нуклеофилами
1.2.1.3 Реакции с С-нуклеофилами
1.2.1.4 Реакции с неорганическими нуклеофилами
1.2.2 Реакции, протекающие с раскрытием изоксазольного цикла
1.2.3 Применение изоксазолантронов
Глава 2 Синтез первых представителен ацетиленовых
производных 6Я-6-оксоантра[1,9~с//]изоксазолов (обсуждение результатов)
2.1 Изучение кросс-сочетания
3-иод-6Я-6-оксоантра[1,9-с<7]изоксазолов с ал кинами-1 и их медными солями в условиях реакций Соногаширы и Кастро
2.1.1 Синтез исходных 3-иод-5-замещённых-6Я-6-оксоантра[1,9-сс/]изоксазолов
2.1.2 Кросс-сочетание 3-иод-5-«-(л/-)толуидино-6Я-6-оксо-антра[1,9-сД]изоксазолов с фенилацетиленидом меди (I) и фенилацетиленом
2.2 Альтернативный путь синтеза
3-11-этинил-6Я-6-оксоантра[1,9-а/]изоксазолов с
использованием солей 2-Я-этинил-9,10-антрахинон-1 -диазония
2.2.1 Синтез арил(гетарил)галогенидов и терминальных
ацетиленов
2.2.2.Синтез 3-К-этинил-5-/7-(л/-)толуидино-6Я-6-оксоантра[ 1,9-саГ) изоксазолов
2.2.2.1 Синтез 1-амино-2-ацетиленил-4-и-(л/-)толуидино-9,10-антрахинонов
2.2.2.2 Диазотирование 1-амино-2-К-ацетиленил-4-/;-(и/-)толуидино-9,10-антрахинонов, замещение диазогруппы азидной и циклизация азидоантрахинонов в 6Я-6-оксоантра[1,9-сД]изоксазолы

2.2.3 Введение в реакцию диазотирования 1 -амино-4-ацетокси2-К-этинил-9,10-антрахинонов
2.2.3.1 Синтез 1 -амино-2-ацетиленил-4-ацетокси-9,10-антрахинонов
2.2.3.2 Диазотирование 1 -амино-2-11-этинил-4-ацетокси-9,10-антрахинонов с акцепторными заместителями при тройной связи, замещение диазо-группы азидной и циклизация азидоантрахинонов в 6//-6-оксоантра-[1,9-сс/]изоксазолы
2.2.3.3 Диазотирование 1-амино-2-К-этинил-4-ацетокси-9,10-антрахинонов с донорными заместителями при тройной связи
Глава 3 Экспериментальная часть
Благодарности
Выводы
Список сокращений
Список литературы

Хиноны и их производные - один из важнейших классов органических соединений, представители которого участвуют в процессах переноса электронов, что наряду с широкой распространённостью в природе обуславливает их активное вовлечение в биологические процессы.
Полусинтетические антрациклиновые антибиотики нашли применение в качестве противораковых препаратов (Доксорубицин, Эпирубицин). В то же время, синтетические антрахиноны, аннелированные с азотистыми гетероциклами, обладают противоопухолевыми свойствами [1-3].
Рассматривая структуры соединений, проявляющих высокую биологическую активность, нельзя не отметить, что всё чаще выявляются производные, в составе которых сочетаются два или более структурных фрагмента различных типов. В связи с этим понятным становится стремление химиков осуществить дизайн и синтез соединений, содержащих блоки разной природы. Примером таких структур могут служить азаантрацендионы и азаантрапиразолы, для которых выявлена высокая противораковая активность [1] или изоксазолантроны, которые обладают ингибирующим действием против инфекций, вызываемых вирусом гепатита С [4]. А производные 9,10-антрахинона, имеющие в своём составе алкиновый фрагмент (Оупетют А и ипс1а1атуст), являются противораковыми агентами с низкой токсичностью [2, 5, 6].
Цель настоящей работы заключалась в поиске методов синтеза ранее не известных 3-11-этинил-6#-6~оксоантра[1,9-сс/]изоксазолов. Для реализации цели запланированы два альтернативных подхода. Первый путь предполагает введение ацетиленового фрагмента в молекулу изоксазолантрона методами кросс-сочетания Соногаширы или Кастро. Второй маршрут заключается в том, что формирование изоксазольного цикла происходит на завершающей стадии, после введения в молекулу этинильного фрагмента.
Для осуществления цели сформулированы задачи:

Поскольку введение этинильного фрагмента в дииодизоксазолантрон будет протекать в оба положения (3 и 5), во избежание возможных конкурентных реакций, связанных с перн-положением к С=0 группе алкинного фрагмента, дииодизоксазолантрон 6 избирательно аминировали в положение 5 двукратным избытком п- или лг-толуидина в ДМФА при 50 °С в течение 6-7 часов (используя большую электрофильность положения 5 относительно положения 3 [51, 55]). Выходы 3-иод-5-и-(л<-)толуидино-6#-6-оксоантра[1,9-сс/]изоксазолов 2,составили 85 и 90% соответственно.
2.1.2 Кросс-сочетание 3-иод-5-н-(л/-)толуидино-6//-6-оксоантра[1,9-с Два основных варианта замещения атома галогена в ароматическом ядре на этинильную группу сводятся к реакциям Кастро [11-13] и Соногаширы [Ю]. Механизм первого варианта предполагает координацию иона Си(1) по неподелённой паре электронов атома галогена, облегчая как присоединение нуклеофила к связанному с ним атому углерода, так и отщепление аниона галогена в виде лиганда, координированного с ионом меди. При этом ацетиленид меди является одновременно реагентом и катализатором.
Arl + L—СиС=С—Ph L
Ar, L
Г Си

// L
Ph'
/ /L Ar Си
V Y III

ArC==CPh + Cul
Реакцию, чаще всего, проводят в кипящем пиридине (115 °С) или ДМФА (155 °С) в инертной атмосфере, во избежание окислительного сдваивания медной соли алкина-1. К недостаткам метода можно отнести необходимость предварительного получения ацетиленидов меди (I), их взрывоопасность, а также невозможность получения ацетиленидов из некоторых монозамещённых ацетиленов.
Второй вариант - каталитическая конденсация в системе Р^РРЬзДСВ/СиТЛ^зТЧ - позволяет проводить реакцию в существенно более