2-(Алкилсульфанил)-6-(2,6-дигалогенбензил)пиримидин-4(3H)-оны : синтез и исследование физико-химических свойств и энантиоселективности противовирусного действия

• Автор: Бабушкин, Александр Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 145 с. : ил.

Введение
Глава 1. Производные бензилпиримидин-4(ЗЯ)-она: химическая
структура, синтез и биологические свойства (литературный обзор)
1.1. Известные нуклеозидные и ненуклеозидные анти-ВИЧ агенты
1.2. Методы синтеза 5- и 6-арилметилированных производных 21 пиримидина
Г лава 2. Результаты и их обсуждение
2.1. Получение ключевых полупродуктов синтеза и целевых 40 производных 2-(алкилсульфанил)-6-[1-(2,6-дигалогенфенил)алкил]-пиримидин-4(ЗЯ)-она
2.2. Разделение энантиомеров некоторых производных 2- 63 (алкилсульфанил)-6-[1-(2-фтор-6-хлорфенил)этил]пиримидии-4(ЗЯ)-
она и отнесение стереоконфигурации при бензильном атоме углерода
2.3. Биологические исследования рацемических форм полученных 68 производных 2-(алкилсульфанил)-б-(2,6-дигалогенбензил)пиримидин-4(3#)-она с использованием инфицированных и кеазн-инфицированпых колоний клеток
2.4. Энзимологические исследования рацемических форм новых 78 производных 2-(алкилсульфанил)-6-(2,6-дигалогенбензил)пиримидин-4(ЗД)-она
2.5. Биологические (in vitro) и докинговые (in silico) исследования 84 энантиоселективности действия некоторых новых производных 2-(алкилсульфанил)-6-[1-(2-фтор-6-хлорфенил)этил]пиримидин-4(ЗЯ)-

Глава 3. Экспериментальная часть
3.1. Синтез, анализ и подтверждение чистоты полученных веществ
3.2. ВЭЖХ-разделения и хирооптическая характеризация
3.3. Биологические исследования
3.4. Молекулярное моделирование, докинговые исследования и 121 прогнозирование COMBINEr

Выводы
Список цитируемой литературы
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Производные 6-бензилпиримидин-4(ЗЯ)-она, содержащие различные гетерофункциональные группы в положении 2 пиримидинового гетероцикла, были впервые получены и охарактеризованы Marino Artico и соавторами, как анти-ВИЧ-1 агенты в 1993 году. Начиная с этого момента был выполнен целый ряд химических модификаций отдельных представителей этого класса соединений, направленных на оптимизацию их структуры, повышение противовирусной активности и безопасности. В результате было показано, что наиболее высокий уровень противовирусной активности соответствует веществам, содержащим 2,6-дигалогенбензильный радикал в положении 6 пиримидинового гетероцикла, являющихся формальными производными 2-тиотимина и изоцитозина. Первоначально считалось, что наибольшей активностью обладают 2,6-дифтор-замещенные производные. В 2004 году на примере производных 2-{[(метил сульфапил)метил]сульфаиил}пиримидин-4(3//)-она было впервые показано, что несимметричное замещение ароматического ядра и переход к 2-фтор-6-хлор-замещенным производным является предпочтительным. Позднее, аналогичная закономерность подтвердилась в случае функциональных производных 2-тиоурацила, несущих фрагмент ацетофенона или ацетанилида при атоме серы, а также - для производных 2-(диметиламино)пиримидин-4(3//)-она. Несмотря на это, открытым остался вопрос о противовирусных свойствах производных 6-(2-фтор-6-хлорбензил)-2-тиоурацила, содержащих гомоалкильный фрагмент при атоме серы. Основываясь на установленной ранее высокой противовирусной активности конформационно ограниченных хиральных производных 6-бензилпиримидин-4(ЗЯ)-она, содержащих две метальные группы в а-
1 Автор выражает глубокую признательность директору ЦКП «ФХМИ», д.х.н., профессору Орлинсону Б.С. и доценту кафедры «Органическая химия», к.х.н. Брунилиной Л.Л. за участие в обсуждении результатов работы.
«электроноакцепторного» влияния и приводит к нестабильности необходимой енольной формы, являющейся интермедиатом в Михаэлевском присоединении.
Рассматривая применяемые производные мочевины следует отметить, что сама мочевина практически не вступает в данную реакцию, так как анион её нестабилен и малонуклеофилен. Значительно лучше реагируют цианогуанидин и тиомочевина, в силу того, что дают достаточно стабильные и нуклеофильные анионы. Активно реагируют также гуанидин [153, 154], О-метилизомочевина [49] и £-метилизотиомочевина [102]. Эти производные сами по себе являются сильными основаниями и нуклеофилами, но обычно генерируются in situ из их солей непосредственно в реакционной смеси, под действием боле сильных оснований.
Обычно производное мочевины берется либо эквимолярно, либо с избытком, определяемым эмпирически. Теоретической базой в данном случае является исключительно принцип JIe-Шателье, а критерием эффективности процесса - степень конверсии исходного Р-кетоэфира, который берется в недостатке. В литературе описано применение 1,4-х [106] и 2-х кратного избытка тиомочевины [54, 149].
Многообещающим выглядит создание гибридной методики на основании метода, описанного профессором С.К. Chu [153] и его соавторами и метода, описанного G.W. Andersen и соавторами [106].
Модификация полученного пиримидинового производного. Как известно, производные 2-тиоксо-1,2-дигидро-4(3//)-пиримидинона при воздействии алкилирующего агента в условиях основного катализа алкилируется исключительно по экзоциклическому атому серы [149]. Это явление обосновано тем фактом, что приобретаемый молекулой отрицательный заряд хотя и распределяется по преимущественно нескольким атомам, в относительно большей степени локализуется на атоме серы. Кроме того, арилмеркаптид анион обладает несоизмеримо большей нуклеофильностью, чем все его таутомерные формы, например, с