Хромато-масс-спектрометрическое определение примесей, выделенных жидкостной и сверхкритической флюидной экстракцией из таблетированных форм фармацевтических препаратов

• Автор: Бочкарева, Наталья Леонидовна
• Шифр специальности: 02.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 128 с. : ил

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Типы и источники примесей
1.2. Выделение органических примесей из фармацевтических препаратов
1.3. Определение органических примесей в фармацевтических препаратах
1.3.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография
1.3.2. Тонкослойная хроматография
1.3.3. Газовая хроматография
1.3.4. Другие методы
1.3.4.1. Капиллярный электрофорез
1.3.4.2. Сверхкритическая флюидная хроматография
1.3.4.3. Двухколоночные системы
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
2.1. Оборудование
2.2. Исходные вещества и материалы
2.3 Методика эксперимента
2.3.1. Жидкостная экстракция
2.3.2. Сверхкритическая флюидная экстракция
2.3.3. Газохроматографический анализ
2.3.3.1. Хромато-масс-спектрометрический анализ
2.3.3.2. Газохроматографический анализ с использованием двухступенчатой off-line ПХ
ГЛАВА 3. ХРОМАТО-МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ СРЕДНЕЛЕТУЧИХ ОРГАНИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ФОРМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
3.1. Анализ экстрактов, выделенных жидкостной экстракцией из таблетированных форм диазепама, феназепам, нитразепама, клоназепама, анальгина, аспирина и димедрола
3.1.1. Прямой хромато-масс-спектрометрический анализ выделенных примесей
3.1.2. Анализ с использованием двухступенчатой off-line ГХ/МС
3.1.2.1. Изучение закономерностей выделения и концентрирования примесей при использовании двухступенчатой off-line ГХ на примере модельной смеси
3.1.2.2. Изучение возможности определения примесей, элюируемых одновременно с основным компонентом, на примере модельной смеси
3.1.2.3. Определение примесей в таблетированной форме диазепама и феназепама с использованием двухступенчатой off-line хромато-масс-спекгрометрии
3.2. Хромато-масс-спектрометрический анализ экстрактов, выделенных сверхкритической флюидной экстракцией из таблетированных форм диазепама, феназепама, нитразепама, клоназепама, анальгина, аспирина и димедрола
3.2.1. Выбор условий термодесорбции среднелетучих соединений
3.2.2. Выбор условий сверхкритической флюидной экстракции примесей из таблетированной формы феназелама
3.2.3. Выделение примесей из таблеток фармацевтических препаратов в оптимальных условиях
3.3. Сравнение результатов хромато-масс-спектрометрического определения примесей с использованием различных способов их выделения из таблетированных форм
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ВЭТСХ - высокоэффективная тонкослойная хроматография ГХ - газовая хроматография
ГХ/ГХУМС - двухступенчатая газовая хроматография с массспектрометрическим детектированием в режиме off-line
ЖЭ - жидкостная экстракция
ИК - инфракрасный
ИЭУ - ионизация электронным ударом
КЗЭ - капиллярный зонный электрофорез
КЭ - капиллярный электрофорез
КЭХ - капиллярная электрохроматография
MC - масс-спектрометрия
МЭКХ - мицеллярная электрокинетическая хроматография
НФ ВЭЖХ - нормально-фазовая ВЭЖХ
ОФ ВЭЖХ - обращенно-фазовая ВЭЖХ
ПАВ - поверхностно-активное вещество
ПИД - пламенно-ионизационный детектор
СФХ - сверхкритическая флюидная хроматография
СФЭ - сверхкритическая флюидная экстракция
ТФМЭ - твердофазная микроэкстракция
УЖЭ - ускоренная жидкостная экстракция
УФ - ультрафиолетовый
УФ/В - ультрафиолетовый/видимый
УЗ - ультразвуковой
ХИ - химическая ионизация
ЭЗД - электрон-захватный детектор
ЭОТ - электро-осмотический ток
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
NIST - National Institute of Standards and Technology (Национальный институт стандартов и технологий)
бензодиазепинов в ацетонитриле. Для этого отбирали по 100 мкл каждого из исходных растворов, смешивали и полученную смесь упаривали током азота при температуре 30 °С до 100 мкл.
Для приготовления модельной смеси № 2, моделирующей экстракт реального фармацевтического препарата, готовили стандартный раствор диазепама с концентрацией 10'5 г/мкл. Для этого 10 мл исходного раствора диазепама с концентрацией 3,8Ю"7 г/мкл упаривали до 100 мкл током азота при температуре 30 °С. Для ввода в хроматограф смеси № 2 последовательно отбирали 1 мкл раствора диазепама с концентрацией 10-5 г/мкл, 1 мкл воздуха и 1 мкл смеси № 1.
Смесь № 3 моделировала экстракт из фармацевтического препарата, в котором примесь элюируется одновременно с основным компонентом. Для ее приготовления использовали раствор диазепама с концентрацией 10"5 г/мкл (“основной компонент”), приготовленный ранее, а также исходный раствор феназепама с концентрацией 10'8 г/мкл (“примесь”, элюируемая одновременно с основным компонентом). Для ввода в хроматограф смеси № 3 последовательно отбирали 1 мкл раствора диазепама с концентрацией 10"5 г/мкп, 1 мкл воздуха и 1 мкл раствора феназепама с концентрацией 10"8 г/мкл.
Для хромато-масс-спектрометрического определения примесей в таблетках препаратов, относящихся к бензодиазепанам, для приготовления рабочего раствора диазепама, нитразепама и клоназепама одну таблетку препарата растирали в порошок и растворяли в 6 мл ацетонитрила, а для приготовления рабочего раствора феназепама пять таблеток растирали в порошок и растворяли в 6 мл ацетонитрила. Далее примеси извлекали по методике, описанной выше. Для получения концентрированных растворов каждый из полученных растворов упаривали током азота в 10 раз (2,0 мл до 200 мкл).
Для выделения примесей из таблеток анальгина, аспирина, и димедрола в качестве экстрагента использовали метанол. Одну таблетку препарата растирали в порошок в ступке при помощи пестика и растворяли его в метаноле. Димедрол растворяли в 5 мл, а аспирин и анальгин растворяли в