Изучение самоорганизации биополимеров методом молекулярной динамики

• Автор: Френкель, Захар Михайлович
• Шифр специальности: 01.04.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 230 с. : ил

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ

1.1. Белки и нуклеиновые кислоты - важнейшие биополимеры

1.2. Методы изучения молекулярной динамики биополимеров

1.3. Система регуляции клеточного деления

1.4. Выводы и постановка задачи

2. МЕТОДИКА МОДЕЛИРОВАНИЯ

2.1. Использование программы Мо1еси1а и её модернизация

2.2. Межатомные потенциалы

2.3. Описание торсионных взаимодейтвий. Эффективные электроны

2.4. Задание начальной конфигурации биополимера

2.5. Моделирование нуклеиновых кислот

3. САМООРГАНИЗАЦИЯ ПОЛИПЕПТИДНЫХ ЦЕПОЧЕК БЕЛКОВ
3.1 Самоорганизация иолипептидных цепочек, составленных одного типа аминокислот
3.2 Полиаланин
3.3 Обсуждение. Феноменологическая теория сворачивания
4. САМООРГАНИЗАЦИЯ МИОГЛОБИНА И ПОЛИНУКЛЕОТИДОВ
4.1. Самоорганизация миоглобинаиз вытянутого состояния
4.2. Варьирование начальных условий и потенциалов взаимодействия
4.3. Сворачивание миоглобина в условиях, обеспечивающих устойчивость спиральности
4.4. Обсуждение и выводы
4.5. Самоорганизация полинуклеотидов, состоящих из одного типа нуклеотидов
4.6. Молекула фенил-аланиновой тРНК
4.7. Молекула фенил-аланиновой тРНК с добавлением фиктивных атомов
4.8. Обсуждения
5 МОДЕЛИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА
5.1. Система самоактивирующегося гена E2F
5.2. Система самоактивирующегося гена E2F-1 с E2F независимым синтезом
5.3. Система с pRb
5.4. Система с циклинами
5.5. Система с E2F-4 и р130
5.6. Результаты и их обсуждение
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРА

Понимание процессов структурной организации биополимеров (главным образом белков) является одной из самых важных проблем молекулярной биологии [1]. Данная проблема включает в себя определение нативной конформации, а также понимание способов достижения этой конформации и ее изменения в ходе функционирования [2].
В го время как экспериментальное определение нативной конформации во многих случаях возможно с помощью рентгено-структурного анализа, о динамике молекулы из эксперимента можно получить лишь косвенную информацию. Поэтому структурную организацию изучают как аналитически, так и с помощью методов компьютерного моделирования
[3].
Теоретические исследования в этой области можно разделить на два направления. Первое связано с непосредственным поиском нативной конформации на основе постулата, что потенциальная энергия молекулы биополимера при этом имеет абсолютный минимум, либо используют статистический анализ известных структур. Второе направление связано с изучением динамических свойств молекул, причем основным инструментом является компьютерное моделирование, в особенности метод молекулярной динамики [1,2, 4].
Преимущество этого метода состоит в том, что он позволяет получать такую информацию о процессе, которая, как правило, совершенно недоступна в реальном эксперименте. Это в свою очередь дает широкую возможность для перехода от феноменологического описания к созданию строгой физической теории вплоть до аналитической модели сворачивания биополимеров.
В настоящее время колоссальные преимущества метода молекулярной динамики остаются практически неиспользованными в молекулярной биологии. На сегодняшний день основные работы в этой области направлены лишь на изучение незначительных конформационных
1 .Обзор литературы и постановка задачи
комплекс сс1с2-циклин и подавляющий его киназную активность. По утверждению авторов, тройной комплекс Rum I -сйс2-пиклин может разрушаться как за счёт деградации cdcl3, так и за счёт деградации циклина. При этом, в силу того, что клеточные концентрации cdcl3 и Ruml взаимообратные (Ruml много, a cdcl3 мало в G1 фазе, в S+G2+M фазах, наоборот), авторы предположили, что эти белки активируют деградацию друг друга. Вдобавок к этому было выдвинуто предположение о том, что SPF фосфорилирует Ruml и, получившийся RumlP быстро деградирует. Суммарная схема взаимодействий показана на рисунке 1.6. На её основании была составлена система уравнений (рис. 1.7.).
Для анализа составленной системы уравнений авторы, как и в предыдущей модели, перешли к анализу двухмерной фазовой плоскости, по одной оси которой отложена суммарная концентрация Ruml, по другой - суммарная концентрация cdcl3. Для сведения системы с 13-ю переменных к системе с двумя переменными, авторы (а) рассматривали weel“ мутантов, (б) пренебрегли вкладами cigl и cig2 в cdk активность, (в) ограничившись рассмотрением только G1 фазы, авторы не рассматривали фосфорилирование cdc2 по тирозиновому остатку и (г) активацию убиквитинного пути деградации циклинов. Таким образом, осталось только три уравнения:
dG2K/dt = ki - (k2+ k7*R)*G2K + (k7r + ROG2R
к ^ Р 09 ХР "к yytС
dR/dt = к3 -k4*R - у р - k?*R*G2K + (k7r + к4 + kr)*G2R
Кшр "Ь R
dG2R/dt = k7*R*G2K - (к7г + кд+ к2 + k2>)*G2R где mass выступает в роли параметра, медленно меняющемся с ростом клетки. Для перехода к двум уравнениям использовалось предположение, что ассоциация и диссоциация тримеров - быстрый процесс, т. е. концентрация G2R в любой момент времени удовлетворяет равновесному соотношению:
G2R
(RT - G2R) * (G2T - G2R) ~ к>