Механические модели пространственных структур молекул РНК

• Автор: Сабитов, Денис Иджадович
• Шифр специальности: 01.02.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 127 с. : ил.

Введение
Часть I. Тонкостержневая механическая модель пространственных структур нуклеиновых
кислот и её свойства
Глава 1. Основные элементы пространственных структур
1.1 Иерархия структур нуклеиновых кислот
1.2 Элементы пространственных структур РНК
1.3 Типы петель во вторичной структуре
1.4 Способы описания вторичной структуры
1.5 Стерическое условие и псевдоузлы
Глава 2. Разнообразие пространственных структур
2.1 Оценка количества вторичных структур
2.2 Оценка числа вторичных структур для малых РНК
2.3 Разнообразие структур коротких молекул РНК
Глава 3. Механическая модель третичной структуры РНК
3.1 Простейшая кинематическая модель биополимера
3.2 Механический подход к описанию пространственной структуры РНК
3.3 Уравнения равновесия тонкого упругого стержня
3.4. Постановка краевой задачи
3.5 Топологические характеристики элементов пространственных структур РНК
Глава 4. О применимости тонкостержневой механической модели
4.1. Уравнения равновесия тонкого упругого стержня в плоском случае
4.2. Интегральная форма уравнений равновесия
4.3. Слабая сходимость в ограниченном смысле
4.4. Равновесные формы плоского стержня с быстро меняющимися периодическими
характеристиками
4.5. Корректность применения механической модели про моделировании плоских форм

4.6. Следствие из аналогии Кирхгофа
Часть II. Применение тонкостержневой механической модели при построении
пространственных структур РНК
Глава 5. Краевые задачи построения пространственных форм РНК
5.1. Постановка краевой задачи для однозвенной петли
5.2 Условие скачка при решении краевой задачи
5.3. Постановка краевой задачи для многозвенной петли
5.4. Трехэтаиный алгоритм построения пространственных форм
5.6. Вариационная постановка краевой задачи
5.6. Метод решения вариационной задачи
Глава 6. Идентификация параметров механической модели
6.1 Параметры модели
6.3 Постановка задачи идентификации
6.4 Генетический алгоритм поиска экстремумов
6.5 Задача сравнения двух ломаных
6.6 Определение параметров Уотсон-Криковской связи
6.7 Численные эксперименты
Глава 7. Пространственные структуры реальных молекул РНК
7.1 Общее описание алгоритма построения
7.2. Пример построения структуры тРНК
7.3. Характерные типы структур тРНК
Заключение
Литература

Введение
Работа посвящена рассмотрению механической модели, позволяющей описывать и исследовать пространственную структуру длинных молекулярных цепочек — биологических макромолекул рибонуклеиновых кислот (РНК). Макромолекулы представляют собой биополимерную нить, отдельные участки которой взаимодействуют и «склеиваются» между собой в определенном порядке. В данной работе такая молекулярная конструкция описывается в статической постановке как система тонких упругих стержней, соединенных по заданным правилам и принимающих равновесные пространственные формы. В равновесном состоянии форма каждого отдельного упругого стержня описывается известными уравнениями, совпадающими с уравнениями движения тяжелого гиростата. Для соединения стержней в единую систему формулируются необходимые краевые условия. Более подробное описание этой модели мы рассмотрим ниже, а здесь отметим то, что использование такой модели позволяет достаточно простыми средствами вычислять (в некотором приближении) пространственные формы, которые могут принимать исследуемые макромолекулы. Постановка этой проблемы пришла из задач молекулярной генетики.
Определение пространственной структуры биологических макромолекул, таких, как РНК и белки, является в настоящее время одной из наиболее бурно развивающихся ветвей молекулярной биологии [15]. Фундаментальность этой проблемы определяется принципом, состоящим в том, что основные процессы жизнедеятельности клетки зависят в первую очередь от пространственной структуры упомянутых макромолекул [22]. В последнее время этот фундаментальный принцип молекулярной биологии приобрёл практическую значимость. В фармакологической промышленности интенсивно развивается метод создания лекарственных препаратов на основе РНК-содержащие соединения [11-12]. Он основан на том, что даже сравнительно короткие молекулы РНК (порядка 100 нуклеотидов) обладают
гигантским количеством потенциально возможных пространственных форм (о чем более подробно будет рассказано в Главе 2). Такое разнообразие в принципе позволяет подобрать подходящую по форме молекулу РНК, закрывающую активные центры патогенного соединения (белка или фермента) и препятствующую его разрушительной работе (так называемый «docking-метод» [8], SELEX (Systematic Evolution of Ligands by Exponential enrichment) [11, 12]). Основная проблема здесь - это достаточно дешевый метод определения пространственной структуры короткой молекулы РНК по ее нуклеотидному составу (первичной структуре). Наиболее перспективными для решения этой задачи считаются методы математического моделирования - т.е. численные методы определения пространственных структур молекул.
Исторически, прежде всего развивались физические методы определения пространственной структуры молекулы. Из них наиболее плодотворными оказались рентгеноструктурный анализ [23] или метод ядерного магнитного резонанса (ЯМР) [22, 23]. Как вспомогательный, используется также метод гель-электрофореза [38, 39], и методы построения пространственных структур, основанные на гомологичности первичных и вторичных структур молекул [31].
Однако, применение физических методов является дорогостоящим и длительным процессом. Помимо чисто практических нужд фармакологии, необходимость в дешевых методах определения третичной структуры молекул РНК вызывается тем, что поток информации о вновь открытых молекулах и расшифровке их нуклеотидного (для нуклеиновых кислот) и аминокислотного (для белков) состава год от года быстро возрастает. В последнее время также обосновывается предположение о том, что свойства генетического кода таковы, что он позволяет кодировать белковые цепочки таким образом, чтобы матричная РНК, переносящая текст белка, могла образовывать такую пространственную структуру, которая обеспечивает необходимую скорость синтеза белка [28, 29]. Поэтому возможность быстрого определения пространственных структур РНК по их первичной

— + txF = 0 (3.8)

Заметим, что (3.7) означает, что вектор силы остается постоянным
вдоль стержня и, в частности, F(0) = F(L), т.е. силы, приложенные к концам
стержня (-F(0) и F(L) ), равны по величине и направлены в
противоположные стороны.
Уравнения равновесия в главных сопутствующих осях. Векторы
dF dM гг с
—- и это скорости изменения векторов F и Л/ в абсолютной системе

координат. Обозначим F, и М„ / = 1,2,3 - координаты векторов силы F(s) и
момента М (л-) в главных осях, тогда F(s) = Fxë{ + F2ë2 + F3ë3 и
M{s) = Mfy + M2ë2 + Л/3ё3. Обозначим
dF__(dF_ dF dM (dM, dM2 dM
ds (ds ’ ds ’ ds ) ds ( ds ’ ds ds
Это относительные скорости изменения векторов F и Мв главных осях.
Переносные скорости для них (по теореме Эйлера о распределении скоростей
в твердом теле) равны ахF и ШхМ. Тогда по теореме о сложении скоростей
(абсолютная скорость = относительная + переносная) получим:
dF dF _ ■= dM dM _ —
— = — + axF и ----=---------vcoxM
ds ds ds ds
Подставив эти соотношения в уравнения равновесия (3.7-3.8), получим
—+ =0 и ^^- + coxM + fxF-
ds ds
Заметим, что в главных сопутствующих осях г = ёх = (1, 0, 0), поэтому FxF = (0. ~F3, F7). Используя (3.1-3.4), получим уравнения равновесия в главных сопутствующих осях
—{вх{ах -«“))+ Въа2(соъ -а°)-В2а3(®, -а) = 0 ds
-r(B2(a2-«“))+ й,«3(й>, -<) -В3ах(а3 -в?) - F3 = 0 (3.9)