Патогенетическая связь показателей иммунной системы и противоопухолевого эффекта неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы

• Автор: Кухарев, Ярослав Викторович
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 185 с. : 14 ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЗКЦ - антителозависимая клеточная цитотоксичность AJIT - адъювантная лучевая терапия АХТ - адъювантная химиотерапия

ГМ-КСФ - гранулолцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ЗД - здоровые доноры

ИПС - иммунопатологический синдром

ИРСПФ - интенсивность реакции спонтанной кислородзависимой

активности нейтрофильных фагоцитов

ИРФР - интенсивность реакции фагоцитарного резерва

ЛПС - липополисахарид

МНПК - мононуклеарные клетки периферической крови

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

НСТ - нитросиний тетразолий
РБТЛ - реакция бласттрансформации лимфоцитов
РМЖ - рак молочной железы
СПФ - спонтанная кислородзависимая активность нейтрофильных фагоцитов
ФГА - фитогемагглютинин
ФР - фагоцитарный резерв
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
CAF - циклофосфан-адриамицин-5-фторурацил
CCR - рецептор хемокина
CD - кластер дифференцировки
CMF - циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил
FAC - 5-фторурацил-адриамицин-циклофосфан
HER2/neu - рецептор эпителиального фактора роста человека
HSP - белок теплового шока
IFN — интерферон
lg - иммуноглобулин

IL - интерлейкин
MAGE - меланома-ассоциированный антиген
МНС - главный комплекс гистосовместимости
MIF - фактор, ингибирующий миграцию макрофагов
ММР - матриксная металл опротеиназа
NK — естественные клетки-киллеры
TGF-p - трансформирующий фактор роста (3
Th - Т-хелпер
TLR - толл-подобный рецептор (toll-like receptor) TNF-a - фактор некроза опухоли альфа Treg - регуляторные Т-клетки

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Особенности функционирования иммунной системы при злокачественных новообразованиях
1.1.1. Механизмы противоопухолевого иммунитета
1.1.2. Негативная роль иммунной системы при опухолевом росте
1.2. Пути преодоления несостоятельности противоопухолевого иммунитета
1.3. Иммуноопосредованные эффекты цитостатической и лучевой терапии
1.4. Роль полиморфных вариантов генов в регуляции продукции ряда
цитокинов, патогенетически важных для опухолевого процесса
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Организация и дизайн исследования
2.2. Клиническая характеристика обследованных пациенток и описание схем их лечения
2.3. Методы исследования
2.3.1. Определение фенотипа лимфоцитов периферической крови иммуиоцитохимическим методом
2.3.2. Оценка пролиферативной активности лимфоцитов
2.3.3. Определение циркулирующих иммунных комплексов
2.3.4. Определение растворимых факторов в сыворотке крови
2.3.4.1. Определение концентрации иммуноглобулинов
2.3.4.2. Определение концентрации растворимого ГаБ-рецептора
2.3.4.3. Определение концентрации растворимого Газ-лиганда
2.3.5. Определение активности системы комплемента
2.3.6. Определение функциональной активности нейтрофилов периферической крови в НСТ-тесте

клеток, транзиторное лимфоидное истощение, при помощи ослабления иммунносупрессорных механизмов или через прямые или непрямые стимулирующие воздействия на иммунные эффекторы [202].
Кроме того, вакцинация против раковоспецифичных антигенов может сделать опухоль чувствительной к последующему химиотерапевтическому лечению. Задача заключается в избирательном воздействии на иммунную систему больного таким образом, чтобы она смогла контролировать некоторую остаточную опухоль. Антигенный стимул побуждает иммунную систему к контролю оставшихся опухолевых клеток [202].
Индуцированная химиотерапией смерть опухолевых клеток часто (но не всегда) происходит посредством апоптоза, при этом, по общему мнению, продукты апоптоза не являются иммуногенными или толерогенными. Эта закономерность распространяется как на лекарства, уничтожающие опухолевые клетки через митохондриальный, лизосомальный или эндоплазматически-ретикулярный стресс, так и на ингибиторы протеин-тирозинкиназы, ингибиторы протеасом или ДНК-повреждающие агенты (такие, как алкилирующие агенты или ингибиторы топоизомеразы) [129, 303]. Однако апоптоз сопровождается экспрессией фосфатидилсерина на наружной поверхности плазматической мембраны, что работает как сигнал «съешь меня» и запускает макрофагальный фагоцитоз и продукцию провоспалительных цитокинов [202].
Агенты, повреждающие ДНК, такие, как ионизирующая радиация или ингибиторы топоизомеразы, стимулируют комплексный ответ, который включает в себя активацию опухоль-супрессирующих белков, таких как протеинкиназы ATM (ataxiatelangiectasia mutated) и СНК1 (checkpoint kinase 1) и фактор транскрипции р53. Этот ответ на повреждение ДНК индуцирует экспрессию лигандов NKG2D на опухолевых клетках ATM-зависимым и СНК1-зависимым (но р53-независимым) способом [285]. NKG2D - рецептор активации, который вовлекает в иммунный надзор NK-клетки, NKT-клетки, у8Т-клетки и находящиеся в покое (у мышей) и/или активированные (у