Иммунофармакологическая активность ладастена в экспериментальной модели тревожной депрессии у мышей

• Автор: Таллерова, Анна Вадимовна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 113 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1. Патогенетические механизмы депрессии
1.1. «Цитокиновая» теория депрессии
1.1.1. Цитокиновые медиаторы воспаления в патогенезе депрессии. Роль основных провоспалительных цитокинов
1.1.2. Нарушение популяционного состава Т-лимфоцитов, развитие иммунного дисбаланса при депрессии
1.2. Экспериментальное моделирование депрессии
1.2.1. Экспериментальные модели на самцах
1.2.2. Экспериментальные модели на самках
2. Иммунофармакологические подходы коррекции депрессивного расстройства
2.1. Психотропные препараты с иммунофармакологической активностью, разработанные в НИИ фармакологии РАМН имени В.В. Закусова
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Материалы
2.2. Лабораторные животные
2.3. Дозы и схемы введения исследуемых препаратов
2.4. Методы исследования противовоспалительной активности
препаратов
2.5. Моделирование экспериментальной тревожной депрессии
2.6. Тесты оценки поведения животных
2.7. Методы оценки иммунологических параметров
2.8. Статистическая обработка результатов
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Оценка противовоспалительных свойств ладастена и афобазо-

3.1.1. Изучение противовоспалительного действия ладастена и афобазола на модели острого экссудативного воспаления у мышей, индуцированного Кон-А

3.1.2. Влияние ладастена и афобазола на поведение и содержание провоспалительных цитокинов у мышей при нейро-иммунной стимуляции
3.1.3. Изучение противовоспалительного действия ладастена на модели острого экссудативного воспаления у крыс, индуцированного каррагенаном
3.2. Оценка иммунокорригирующего действия ладастена в экспериментальной модели тревожной депрессии мышей самцов С57ВЬ/6
3.2.1. Влияние ладастена на параметры поведения мышей самцов С57ВГ./6 на стадиях развития тревожной депрессии
3.2.2. Влияние ладастена на индексы массы тимуса и селезёнки мышей самцов С57ВЬ/6 в экспериментальной модели тревожной депрессии
3.2.3. Влияние ладастена на содержание провоспалительных цитокинов у мышей самцов С57ВЬ/6 в экспериментальной модели тревожной депрессии
3.2.4. Влияние ладастена на субпопуляционный состав Т-лимфоцитов крови и иммунокомпетентных органов у мышей самцов С57ВЬ/6 в экспериментальной модели тревожной депрессии
3.3. Оценка иммунокорригирующего действия ладастена в экспериментальной модели тревожной депрессии самок мышей С57ВЬ/6
3.3.1. Влияние ладастена на параметры поведения мышей самок С57ВЬ/6 в условиях психоэмоционального воздействия (ПЭВ)
3.3.2. Влияние ладастена на индексы массы и субпопуляционный состав Т-лимфоцитов тимуса и селезёнки мышей самок С57ВЬ/6 в экспериментальной модели тревожной депрессии
Обсуждение результатов
Выводы
Литература

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
5-НТ - серотонин
АД - антидепрессанты
АКТГ - адренокортикотропный гормон
в/б - внутрибрюшинно
ГГН - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа ГЭБ - гематоэнцефалический барьер ДА - дофамин
ИМАО - ингибиторы моноаминооксидазы Кон А - конканавалин А НА - норадреналин ПГЕ2 - простагландин Е2
СИОЗ (С) - селективные ингибиторы обратного захвата (серотонина)
ТЦА - трициклические антидепрессанты ЦНС - центральная нервная система ЦОГ - циклоксигеназа
2,3-IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) - индоламин-2,3-диоксигеназа
BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - нейротрофический фактор роста нервов
GR (glucocorticoide receptor) - глюкокортикоидный рецептор
FITC (Fluorescein Isothiocyanate) - флуоресцин-изотиоционат
FST (forced swim test) - тест принудительное плавание (ПП)
IGF-1 (insulin-like growth factor -1) - инсулиноподобный фактор роста IL (interleukin) - интерлейкин INF (interferon) - интерферон LPS - липополисахарид
МАРК (mitogen activated protein kinase) - митоген-активируемые киназы NF-kappaB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells) - транскрипционный ядерный фактор «каппа-би»
NT-3 (Neurotrophin-3) - нейротрофин
PE - фикоэритрин
PE/Cy5 - фикоэритрин/цианин

78, 110, 112). В качестве перспективных для иммунофармакологической коррекции при депрессии могут рассматриваться препараты, обладающие поликомпонентным механизмом действия, сочетающие психо- и иммунофармакологическую активности. Среди них особое внимание привлекают ладастен и афобазол, разработанные и изученные в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН.
2.1. Психотропные препараты с иммуномодулирующей активностью, разработанные в НИИ фармакологии РАМН имени В.В. Закусова
Ладастен (]51-(2-адамантил)-]4-(п-бромфенил) - антиастенический препарат (Per. № JICP-010257/08 от 19.12.2008) (54), синтезирован и фармакологически изучен в ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН, обладает сложным фармакологическим спектром, включающим психостимулирующие, анксиолитические и иммунотроп-ные свойства (13, 44).
Психостимулирующие свойства ладастена определяются способностью препарата увеличивать содержание нейромедиаторов дофамина и серотонина в лимбических структурах мозга (гиппокампе, гипоталамусе, вентральной области покрышки) и стимулировать высвобождение дофамина из пресинаптических терминалей стриатума. При системном введении он проявляет свойства агониста дофаминовых и антагониста м- и н-холинорецепторов (18, 20, 25, 35, 42, 59). Установлено, что ладастен увеличивает экспрессию гена тирозингидроксилазы и содержание данного белка, коррелирующие с накоплением продуктов реакции - L-ДОФА и дофамина в структурах мозга, синтез de novo данного катехоламина под действием ладастена рассматривается в качестве основного механизма, определяющего особенности психоактивирующего действия препарата (14, 18, 20, 49, 69).
Анксиолитическую активность препарата (54) определяет его способность предотвращать стресс-индуцированное падение бензодиазепиновой рецепции участка ГАМ-КА- рецептора (16, 17, 68, 69).
Ладастен является перспективным иммуномодулятором. При экспериментальных вторичных иммунодефицитных состояниях различного генеза применение препарата приводило к значимой активации антителообразующей функции В-лимфоцитов и снижению супрессорной функции Т-лимфоцитов. Выявленная способность избирательно влиять на функциональную активность лимфоцитов — стимулировать антителогенез и