Молекулярно-генетические аспекты развития воспалительных заболеваний кишечника : болезни Крона и язвенного колита

• Автор: Насыхова, Юлия Алмазовна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 164 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Болезнь Крона и язвенный колит. Определение
1.2. Классификация болезни Крона и язвенного колита
1.3. Этиология и патогенез воспалительных заболеваний кишечника
1.3.1. Инфекционная природа заболеваний
1.3.2. Нарушения эпителиального барьера
1.3.3. Нарушение иммунного ответа

1.3.4. Факторы окружающей среды
1.3.5. Роль генетического фактора в развитии ВЗК
1.4. Воспалительные заболевания кишечника как мультифакторные

заболевания
1.5. Генетические факторы воспалительных заболеваний кишечника
1.5.1. Рецепторы врожденного иммунитета
1.5.2. Гены, обеспечивающие дифференцирование ТЫ 7-лимфоцитов
О /Г
1.5.3. Гены аутофагии
1.5.4. Гены, обеспечивающие поддержание целостности эпителиального

барьера

1.5.5. Гены иммунного ответа

1.5.7. Ген ВТЫЬ2
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Материалы исследования

2.2. Методы
2.2.1. Экстракция геномной ДНК из лимфоцитов периферической крови

2.2.2. Анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов
2.2.3. Анализ полиморфизма генов с использованием Тацтап-проб
2.2.4. Анализ конформационного полимофизма однонитевой ДНК
2.2.5. Секвенирование
2.2.6. Математические методы анализа
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов полиморфизма исследуемых генов у больных с ВЗК и в популяционной выборке из Северо-Западного региона России
3.1.1. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма гена N002/СА1Ю15
3.1.2. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма генов, обеспечивающих дифференцирование ТЫ 7-лимфоцитов {1Ь-23Я, БТАТЗ, МК2,11-12В)
3.1.3. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полимофизма генов аутофагии (АТабЫ, ИЮМ)
3.1.4. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма локуса
3.1.5. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма генов иммунного ответа (ТЫРа, ТРРБР!5, РТРМ2, РТРN22, МбТ/, 11-10, 11-18РЛР, 11-4, И-4К)
3.1.6. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полимофизма генов дополнительных генов-кандидатов ВЗК {N¥1X2-3, ВТН12)
3.2. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма исследуемых генов в подгруппах пациентов с различным клиническим течением ВЗК
3.2.1. Клиническая характеристика исследуемых групп
3.2.2. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма исследованных генов в подгруппах пациентов с различным клиническим течением ВЗК

3.3. Поиск и идентификация новых полиморфных вариантов в гене
ИОВ2/СА1Ю15 у пациентов с болезнью Крона
3.4. Анализ роли межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к воспалительным заболеваниям кишечника
3.5. Прогнозирование риска возникновения ВЗК на основе полиморфизма генов-кандидатов и средовых факторов риска заболевания
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ
1 1 Я
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.5.2.3. Ген янус-киназы 2 (JAK2)
Ген JAK2 (Janus kinase 2, MIM 147796) расположен в локусе 9р24. Ген кодирует фермент - тирозинкиназу, вовлеченную в передачу сигнала от трштсмембранных рецепторов непосредственно к промоторам генов-мишеней в ядре. Ген состоит из 25 экзонов.
В клетках млекопитающих семейство янус-киназ представлено четырьмя Jak-белками: Jakl, Jak2, Jak3 и Tyk2. Исследования показали, что гены JAK1 или JAK2 принимают участие в проведении сигнала от ин терферона у, а ген TYK2 - от интерферона a/ß. Нокаут гена JAK3 у мышей приводит к развитию тяжелого комбинированного иммунодефицита со значительным уменьшением числа функционирующих Т- и В- лимфоцитов, а также к нарушению миелопоэза (Ward et al., 2000).
Было установлено, что Jak2 опосредует действие гормона роста, пролактина, эритропоэтина, тромбопоэтина, а также ряда цитокинов - IL-3, IL-5, колониестимулирующие факторы, интерферона у. В 2008 г. исследования GWAS впервые установили ассоциацию однонулеотидной замены 1358*С/А гена JAK2 с болезнью Крона (рисковый аллель-С). При анализе варианта 1358*С/А гена JAK2 в популяции Новой Зеландии также были выявлены достоверные различия в распределении генотипов между группами пациентов с БК и контрольной группой (Ferguson et al.,). Полиморфизм 1358*С/А (rsl0758669) представляет собой однонуклеотидную замену цитозина на аденин в позиции g. 1358 в 5’-регионе гена JAK2.
1.5.2.4. Ген интерлейкина 12В (IL-12B)
Ген IL-12B (interleukin 12В; М1М:161561) кодирует субъединицу re: родимерного гликопротеина интерлейкина-12 (Huang et al. 2000). Ген расположен в локусе 5q31.1-q33.1 и содержит 8 экзонов. При связывании субъединицы р40 (IL12B) с субъединицей р35 (IL12A) формируется IL12, а при связывании с р19 (IL23A) формируется IL23. Кроме того, IL12 р40