Производные алкалоида секуринина и изоалантолактонов в качестве потенциальных нейропротекторов

• Автор: Неганова, Маргарита Евгеньевна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Черноголовка
• Количество страниц: 125 с. : ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЛАВА I. Обзор литературы. Физико-химические и биохимические
основы антиоксидантных и митонаправленных стратегий фармакологического воздействия на нейродегенеративные процессы
1.1. Роль окислительного стресса в процессах нейродегенерации
1.1.1. Активные формы кислорода. Образование свободных радикалов в 9 электронтранспортной цепи митохондрий.
1.1.2. Этапы развития процесса перекисного окисления липидов в живых 16 системах.
1.1.3. Свободнорадикальные механизмы нейродегенерации
1.1.4. Физиологическое значение свободных радикалов в организме
1.1.5. Роль металлов переменной валентности в патогенезе 27 нейродегенеративных заболеваний.
1.2. Роль митохондрий в гибели клетки при нейродегенеративных
нарушениях.
1.2.1. Роль митохондрий в гибели клетки при нейродегенеративных 33 нарушениях.
1.2.2. Пора скачка митохондриальной проницаемости
1.2.3. Митохондрии и бета-амилоид
1.3. Современные подходы к фармакологической коррекции 49 нейродегенеративных заболеваний.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Исследуемые соединения
3.2. Изучение антиоксидантной активности производных алкалоида 73 секуринина и изоалантолактонов.
3.2.1. Изучение влияния производных секуринина и изоалантолактонов

на интенсивность перекисного окисления липидов гомогенати мозга крыс, инициированное различными окислителями.
3.2.2. Установление механизма антиоксидантного действия исследуемых 79 веществ.
3.3. Изучение влияния производных секуринина и 83 изоалантолактонов на функциональные характеристики митохондрий.
3.4. Изучение нейропротекторных свойств вещества-лидера
алломаргаритарина на клеточных моделях нейротоксичности.
3.5. Изучение влияния секуринина и алломаргаритарина на 91 судорожную активность и ряд характеристик in vivo.
3.5.1. Изучение влияния алломаргаритарина на судорожную активность 91 при экспериментальной эпилепсии.
3.5.2. Краткая характеристика влияния секуринина и алломаргаритарина 100 на поведенческие характеристики животных.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА

Список сокращений
12НЕТЕ 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота
АВАП алкогольдегидрогеназа
АСЬ ацетилхолин
АОТ белок транслоказы адениновых нуклеотидов
ск креатинкиназа
Ср церулоплазмин
СвА циклоспорин
сурБ белок циклофилин Д
БМТІ транспортер двухвалентных металлов
Брі ферропортин
Нй Н-ферритин
Нйй рецептор Н-ферритина
НК гексокиназа
Нр гефастин
І АР ингибиторы каспаз
ГОЕ инсулин деградирующий фермент человека
и лактоферрин
ЫЙ рецептор лактоферрина
МпЯСЮ супероксидцисмутаза митохондриального матрикса
гЩ-РН митохондриальный ферритин
ИАБР никотинамидадениндинуклеотид фосфат
ЫГкВ универсальный фактор транскрипции
N08 ЫО-синтаза
ШВІ нетрансферинсвязанный путь
Жз нейрофибрилярные пучки
РВЙ периферический бензодиазепиновый рецептор
РгеР ргезециепсе ргоіеазе
БН-БУбУ клетки нейробластомы человека
Тґ железо-содержащий трансферин
ТІЙ рецептор железо-содержащого трансферина
ТНГ фактор некроза опухоли
том транслоказный комплекс
УБАС потенциалзависимый анионный канал
Ар Р-амилоид
АИФ апоптоз индуцирующий фактор
АКМ активированные кислородные метаболиты
АТФ аденозинтрифлсфорная кислота
АФ атаксия Фридриха
АФК активные формы кислорода
АХЭ ацетилхолинэстераза
БА болезнь Альцгеймера
БАС боковой амиотрофический склероз
ГАМК у-Аминомасляная кислота
слуховые галлюцинации. Эти симптомы часто снимаются под действием психотропными лекарств, включая неспецифические нейролептики [Ballard,
2006], такие как рисперидон (risperidone) и оланзапин (olanzapine), и типичные нейролептики, такие как галоперидол [Ballard, 2006]. Эти нейролептические лекарства, с одной стороны полезны, но, к сожалению, с другой стороны несут риск возникновения инсультов у пожилых людей [Gill, 2005]. Подобно ингибиторам AChE и антагонистам рецептора NMDA, нейролептические средства не замедляют прогрессию нейродегенеративного процесса, а лишь снимают некоторую симптоматику. Также иногда используют бензодиазепины, особенно при остром проявлении психопатии у пациентов с БА, в качестве седативного средства, например, от бессонницы, так как при нейродегенерации зачастую нарушаются циркадные ритмы. Однако использование данного типа препаратов может потенцировать ухудшение когнитивных функций, связанное с нейродегенерацией [Attard, 1999].
Редокс-активные соединения.
Одним из известных препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, который используется и при лечении БА является экстракт EGb 761 Гинкго Билоба. [DeFeudis, 1991]. Активные вещества, входящие в состав EGb 761 могут действовать как нейтрализаторы свободных радикалов [Оуата, 1994] и увеличивать холинергическую передачу в мозге, ингибируя AChE [Wada, 1988], оба из представленных свойств могут быть полезными в терапии нейродегенеративных заболеваний. Однако, развёрнутые клинические исследования EGb 761 не дали положительных результатов.
При комбинированной терапии с использованием известного антиоксиданта альфа-токоферола (витамина Е) наблюдалось значительное увеличение продолжительности жизни при тяжелой деменции [Sano, 1997]. Специфические для митохондрий антиоксиданты, такие как ацетил-L-карнитин R-альфа-липоевая кислота, также могут оказаться потенциальными лекарственными препаратами при БА. Их действие направлено на факторы,
с г