Синтез новых производных индола, содержащих функциональные заместители

• Автор: Садовой, Андрей Валентинович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 149 с. : ил.

1. Введение
2. Литературный обзор. Методы синтеза циклических а-гидрокси(алкокси)алкиламидов
2.1 Общие способы получения циклических
а-гидрокси(алкокси)алкиламидов
2.2 Четырехчленные а-гидрокси(алкокси)алкиламиды
3. Обсуждение результатов
3.1 Введение
3.2 Синтез и свойства исходных соединений. Имиды и
а-гидроксилактамы
3.3 Реакция амидоалкилирования индолов
3.3.1 5-Индолилпирролидин-2-оны
3.3.2 2-Алкил-З-индолил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Я-изоиндол-1 -оны и
2-алкил-3-индолилизоиндолин-1-оны, не содержащие
функциональных групп
3.3.3 Влияние активности реагента и условий проведения на реакцию амидоалкилирования индолов
3.3.4 Индолилизоиндолин-1 -оны, содержащие в боковой цепи атомы хлора или гидроксильные группы
3.3.5 Амидоалкилирование индолов алкоксипроизводными
а-гидроксилактамов
3.3.6 Индолилизоиндолонпропионовые и -уксусные кислоты, их эфиры и амиды. Неожиданное направление восстановления эфиров фталимидоуксусных кислот
3.3.7 Амидоалкилирование оксиндола
3.4 Новые реакции 2-аминоиидолов
3.4.1 Амидо- и аминоалкилирование 2-аминоиндолов
3.4.2 Реакции 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом
4. Экспериментальная часть
5. Выводы
6. Литература
7. Список сокращений
8. Приложения

1. Введение
Актуальность работы. Несмотря на то, что химия индола изучается уже более 100 лет, получение новых производных индола продолжает оставаться актуальной научной проблемой. Особенно важным является поиск и разработка простых и общих способов введения в индольное кольцо новых заместителей, содержащих различные функциональные группы, допускающие их дальнейшую химическую модификацию. Такие способы могут привести к получению новых эффективных лекарственных препаратов. В частности, очень перспективным является синтез производных индола, содержащих структурный фрагмент у-аминомасляной кислоты, которые до начала данной работы являлись достаточно труднодоступными.
С другой стороны, в настоящее время известно большое количество как природных, так и синтетических физиологически активных производных пиридо[3,4-Ь]индола (р-карболина). Известны также физиологически активные производные его структурного изомера - а-карболина, однако, способы их синтеза изучены значительно меньше. Настоящая работа в некоторой степени устраняет этот пробел.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка препаративных способов введения в пиррольное кольцо индола заместителей, содержащих различные функциональные группы, и дальнейшая модификация этих функциональных групп.
Для достижения данной цели потребовалось решить следующие задачи:
Разработка удобного препаративного метода амидоалкилирования производных индола под действием различных а-гидроксилактамов, в том числе, содержащих различные функциональные группы.
Дальнейшая химическая модификация полученных продуктов амидоалкилирования.
Исследование реакции амидоалкилирования функциональных производных индола -оксиндола и различных замещенных 2-аминоиндолов.
Изучение реакции замещенных и незамещенных 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом в различных условиях проведения реакции, а также дальнейшая химическая модификация полученных соединений.

Научная новизна. Разработан удобный препаративный метод амидоалкилирования индолов под действием а-гидроксилактамов различной химической природы. Получены 3-(1Я-индол-3-ил)дигидроизоиндол-2-оны и 5-(1#-индол-3-ил)пирролидин-2-оны, содержащие в одной молекуле структурные фрагменты как индола, так и у-аминомасляной кислоты. Изучена региоселективность рассмотренной реакции.
Показано, что как исходные а-гидроксилактамы, так и продукты амидоалкилирования могут содержать различные функциональные группы и заместители — атомы хлора, спиртовые и сложноэфирные группы. Синтезированные сложные эфиры замещенных 1-(1#-индол-3-ил)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илуксусных и -пропионовых кислот были подвергнуты омылению, а из соответствующих свободных кислот обычными методами были получены замещенные амиды данных кислот.
Обнаружено необычное восстановление сложноэфирной группы фталимидных производных а-аминокислот под действием боргидрида натрия с образованием соответствующих 3-гидрокси-2-(2-гидроксиэтил)дигидроиндол-1-онов.
Найдены условия препаративного амидоалкилирования оксиндола с образованием 3 -(1 -алкил-5 -оксопирролидин-2-ил)оксин долов.
Получен продукт амидоалкилирования 1-метил-2-тозиламиноиндола. Обнаружено, что при взаимодействии 1-метил-2-диметиламиноиндола с хлоридом диметилметилениминия реакция не останавливается на стадии аминоалкилирования, а протекает дальше с замещением 3-диметиламино-группы на второй остаток аминоиндола, причем образуется бис-(2-диметиламино-1-метилиндол-3-ил)метан.
Исследовано взаимодействие 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом, в зависимости от условий реакции и строения исходных 2-аминоиндолов получены
3-трициановинильное производное 2-аминоиндола, производные 2-амино-3,4-дициано-а-карболина или 3-дицианометиленовые производные 2-иминоиндолина. Изучены их дальнейшие химические превращения.
Практическая значимость работы. Найденный в данной работе метод амидоалкилирования индолов под действием а-гидроксилактамов имеет общий характер и позволяет получать большое разнообразие соединений, содержащих различные фармакофорные группы. В частности, с хорошими выходами могут быть получены

метальную группу, интенсивность обоих наборов сигналов близка. Наиболее заметен второй набор сигналов для группы СНз в положении 2 индола и протона бензгидрильного типа Н-3, т.к. их довольно легко выделить в спектре визуально, а разница хим. сдвигов 8 между основным и минорным набором сигналов максимальна и может доходить до 1 м.д. Также во многих случаях второй набор сигналов хорошо заметен для протонов в а-положении заместителя при атоме N и для часта ароматических протонов. Для остальных протонов заместителя при атоме N второй набор сигналов сливается с основным набором.
Данный второй набор сигналов в спектрах 20, 21 может появиться, например, в результате протекания упоминавшейся выше перегруппировки Планше. Для проверки этого предположения мы осуществили синтез соединения 22, изомерного соединению 21е:
н он 4—'
lid 2h
В спектре ЯМР 'Н соединения 21е наблюдаются два набора сигналов, а в спектре соединения 22 - только один набор сигналов, причем спектры обоих соединений 21е и 22 значительно отличаются друг от друга и не содержат общих сигналов. Так, единственный сигнал метальной группы в спектре соединения 22 находится при 8 = 2.15 - 2.45 (уш. с), а в спектре соединения 21е метальная группа проявляется в виде двух сигналов при 8 = 1.65 и
2.5 м.д. Эти и другие количественные характеристики данных соединений приведены в табл. 3.5.
Таким образом, мы убедились, что в ходе изученной реакции изомеризации не происходит.