Разработка химико-ферментативного способа получения модифицированных нуклеозидов

• Автор: Фатеев, Илья Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.23
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 107 с. : ил.

Оглавление
Список сокращений
1 Введение
2 Обзор литературы
2.1 Модифицированные нуклеозиды в терапии онкологических заболеваний
2.2 Химический синтез аналогов пуриновых нуклеозидов (кладрибина, флударабина)
2.2.1 Химический синтез кладрибина и его аналогов
2.2.2 Химический синтез флударабина
2.3 Нуклеозидфосфорилазы - ферменты нуклеинового обмена
2.3.1 Нуклеозидфосфорилазы пуринового типа
2.3.1.1 Высокомолекулярные пуриннуклеозидфосфорилазы
2.3.1.2 Низкомолекулярные пуриннуклеозидфосфорилазы
2.3.2 Нуклеозидфосфорилазы пиримидинового типа
2.3.2.1 Уридинфосфорилаза
2.3.2.2 Тимидинфосфорилаза E. coli и пиримидиннуклеозидфосфорилаза Bacillus stearothermophilus
2.4 Применение нуклеозидфосфорилаз в синтезе модифицированных нуклеозидов
2.5 Механизм биологической активности кладрибина, флударабина и рибавирина
2.5.1 Механизм противоопухолевого действия кладрибина
2.5.2 Механизм противоопухолевой активности флударабина в терапии злокачественных заболеваний системы кроветворения
2.5.3 Биологическая аективность рибавирина
2.6 Новые ингибиторы нуклеозидфосфорилаз
2.6.1 Модификации оснований
2.6.2 Модификации нентозного кольца
2.6.3 Замена кольца пентозы циклическим или ациклическим заместителем
2.6.4 Бисубстратные аналоги ингибиторов
2.6.5 Ингибиторы переходного состояния
2.6.6 Ингибиторы высокомолекулярной ПНФ (E. coli)
2.6.7 Ингибиторы нуклеозидфосфорилаз в терапии злокачественных поражений системы кроветворения и иммунодефицитных состояний
3 Обсуждение результатов
3.1 Разработка биотехнологии получения субстанций фармпрепаратов кладрибина и флудары
3.1.1 Синтез 2-хлор-2’-дезоксиаденозина (кладрибина)
3.1.1.1 Синтез 2-хлораденина (2-С1Ас1е)
3.1.1.2 Выбор донора 2’-дезоксирибозы в синтезе кладрибина
3.1.1.3 Масштабирование реакции ферментативного синтеза кладрибина из 60 2-хлораденина и тимидина
3.1.2 Синтез 5’-фосфата 6-амино-9-р-Б-арабинофуранозил-2-фтор-9-Н-пурина
(флудары)
3.1.2.1 Синтез 6-амино-9-(3-В-арабинофуранозил-2-фтор-9-Н-пурина 62 (флударабина)
3.1.2.2 Синтез 5'-фосфата флударабина
3.2 Синтез аналогов рибавирина и видарабина
3.2.1 Синтез 5-метилрибавирина и 5-метил-2’-дезоксирибавирина
3.2.2 Синтез аналогов рибавирина на основе 1,2,4-аминотриазола (23)
3.2.3 Разработка методов синтеза аналогов видарабина
3.3 Изучение субстратно-специфических свойств нуклеозидфосфорилаз
3.4 Изучение противовирусной активности синтезированных соединений
4 Экспериментальная часть
5 Выводы
6 Список литературы

Список сокращений
1-Р-Ага - l-a-D-арабинозилфосфат
2-ClAde - 2-хлораденин 2-ClAdo - 2-хлораденозин
2-С1-Ага-А - 9-р-0-арабинофуранозил-2-хлораденин
2-FAde - 2-фтораденин
2-FAdo - 2-фтораденозин
Ас-АТА - 3-ацетамидо-1,2,4-триазол
Ado - аденозин
Ага - 9-Р-0-арабинофуранозил-
Ага-А - 9-Р-0-арабинофуранозиладенин (видарабин)
Ara-U - l-ß-D-арабинофуранозилурацил
АТА — 3-амино-1,2,4-триазол
CdA -2-хлор-2’-дезоксиаденозин (кладрибин)
dGuo - 2’-дезоксигуанозин
dGTP - 2’-дезоксигуанозина 5’-трифосфат
dR (dRib) - 2’-дезоксирибофуранозил-
Flud - 9-р-0-арабинофуранозил-2-фтораденин (флударабин)
Gua - гуанин
Guo - гуанозин
HFMP -5'-фосфат 9-Р-1)-арабинофуранозил-2-фтораденина (флудара)
Нур - гипоксантин
Iso-G - изогуанозин
Ino - инозин
Ме-ТКА - 5-метил-1,2,4-триазол-З-карбоксамид
Rib - рибофуранозил-
Suc-ATA -З-сукцинимидо-1,2,4-триазол
Thd — тимидин
Thy - тимин
ТКА - 1,2,4-триазол-З-карбоксамид
Ura - урацил
Vir - 1-Р-0-рибофуранозил-1,2,4-триазолкарбоксамид (рибавирин)
ДМСО

- диметилсульфоксид
— нуклеозидфосфорилазы
Продолжение таблицы 2.
В последние годы группа Міївиі описала ряд эффективных синтезов нуклеозидов из а-Б-рибофуранозил-1 -фосфатов и гетероциклических оснований с применением нуклеозидфосфорилаз [80-84].