Синтез и превращения функциональных производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов

• Автор: Алябьев, Сергей Борисович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 217 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ „
Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Методы синтеза и
биологическая активность производных пиримидинов, аниелированных с пятичленными гетероциклами
1.1 Методы синтеза производных пиримидинов,
аннелированных с пятичленными гетероциклами
1.1.1 Синтез изоксазоло[5,4-г/]пиримидинонов
1.1.2 Синтез 3-арилизоксазоло[4,5-с/]пиримидинонов
1.1.3 Синтез фуропиримидинонов
1.2 Функционализация производных пиримидинонов
1.3 Биологическая активность производных
изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Глава 2 Синтез и химические превращения-изоксазолопиримидинов
2.1 Производные изоксазоло[5,4-а!]пиримидинов
2.1.1 Синтез исходных соединений
2.1.1.1 Методы синтеза 5-амино-4-изоксазолокарбоксамидов
2.1.1.2 Синтез эфиров 5-амино-4-изоксазолкарбоновых кислот
2.1.2 Синтез изоксазоло[5,4-Д]пиримидинов
2.1.2.1 Синтез 3-алкилизоксазоло[5,4-Д]пиримидин-4(5Я)-онов
и 3-арилизоксазоло[5,4 2.1.2.2 Синтез этил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-о1]пиримидин-3-карбоксилатов
2.1.2.3 Синтез этил-3-алкил(арил)-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло-
[5,4- 2.1.2.4 Синтез этил-3-(4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-с7]пиримидин-6-ил)пропаноатов
2.1.3 ■ 4-хлороизоксазоло[5,4-й(]пиримидинов и нуклеофильное
замещение хлора
2.1.3.1 Получение и превращения 3 -алкил- и 3 -арил-4-хлоризоксазоло[5,4-с7]пиримидинов
2.1.3.1.1 Синтез этиловых эфиров 1 -(З-алкил(арил)замещенных
изоксазоло[5,4-йТ]пиримидин-4-ил)пиперидин-карбоновых кислот
2.1.3.1.2 Синтез этил А-метил-А-(3-алкил(арил)изоксазоло[5,4-г/|-
пиримидин-4-ил)глицинатов
2.1.3.1.3 Синтез алкил[(изоксазоло[5,4-о/]пиримидин-4-ил)окси]-
ацетатов
2.1.3.2 Синтез и превращения этил-4-хлоризоксазоло[5,4-<^]пиримидин-3-карбоксилатов

93:

Реакция этил-4-хлороизоксазоло[5,4-<7]пиримидин-3-карбоксилатов с аминами
Циклизация этил-4-[(2-гидроксиэтил)амино]изоксазоло-
[5,4-с( пиримидин-3-карбоксилата
Получение и превращения этил-4-хлоризоксазоло[5,4-<7|-пиримидин-6-карбоксилатов и этил-3-(4-хлоризоксазоло-
[5,4-с/)пиримидин-6-ил)пропаноатов
Реакции хлорпроизводных 2.47 и 2.48 с аминами
Получение И- и Оалкилированных изоксазоло[5,4с/]пиримидинов
Изоксазоло[4,5-<Дпиримидины
Синтез этил-4-амино-3-арилизоксазоло-5-карбоксилатов.... Два подхода к синтезу изоксазоло[4,5-йГ)пиримидинонов.... Химические превращения изоксазоло[4,5-<7]пиримидино-

Получение и превращения 7-хлороизоксазоло[4,5-<7]пиримидинов
Алкилирование и з о к с аз о л о [4,5 - Д| п и р и м и д и н о в алкилгалогенацетатами и алкил-3-галогенпропионатами
Гидролиз сложных эфиров изоксазолопиримидинкарбоновых кислот
Г идролиз алкил(оксоизоксазолопиримидинил)ацетатов и
алкил(оксоизоксазолопиримидинил)пропионатов
Г идролиз этил-5-(2-алкокси-2-оксоэтил)-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-й']пиримидин-3-карбоксилатов
Переэтерификация этил-5-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло [5,4-<Д пиримидин-3 -карбоксилатов
Г идролиз этил-2,3-дигидроимидаз[1,2-с]изоксазоло[4,5-е]-
пиримидин-9-карбоксилата
Г идролиз этил-1 -(З-алкил(арил)изоксазолопиримидинил)-
пиперидин-3(4)-карбоксилатов
Гидролиз этил-4-аминозамещенныхизоксазоло[5,4-й(]-
пиримидин-3 -карбоксилатов
Г идролиз этил-Аг-метил-АЦЗ-алкил(арил)изоксазоло-
[5,4-<зГ]пиримидин-4-ил)глицинатов
Гидролиз алкил(изоксазоло[5,4-<7]пиримидинил-4-окси)-
ацетатов
Г идролиз этиловых эфиров 4-аминозамещенных изоксазо-ло[5,4-с(]пиримидин-6-карбоновых кислот и 3-(4-амино-замещенных изоксазоло[5,4-<7]пиримидин-6-ил)пропионовых кислот
Гидролиз эфиров 4-оксо-5-(2-оксопропил-замещенных)-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-<7]пиримидин-6-карбоновых
кислот
Синтез и химические превращения фуропиримидинов.

3.1 Синтез и превращения фуро[2,3-^пиримидинов
3.1.1 Синтез фуро[2,3-йГ]пиримидинов
3.1.1.1 Синтез 5,6-диметилфуро[2,3-<7]пиримидин-4(370‘онов
3.1.1.2 Синтез 5,6,7,8-тетрагидро[1]бепзофуро[2,3-г/]пиримидин4(ЗЯ)-онов
3.1.1.3 Синтез 5,6-диарилфуро[2,3-<7]пиримидин-4(З.Н)-онов
3.1.2 Синтез и превращения хлоридов
3.1.3 Алкилирование пиримидинонового цикла
3.1.4 Синтез замещенных этил-4-амино-5,6-диметилфуро-
[2,3-<7]пиримидин-2-карбоксилатов
3.2 [1]бензофуро[3,2- 3.2.1 Синтез З-амино-2-бензофуранкарбоксамида
3.2.2 Синтез этил-3-амино-1-бензофуран-2-карбоксилата
3.2.3 Синтез [1]бензофуро[3,2-<7]пиримидинов
3.2.4 Химические превращения 2-зам ещенных[1] бензофуро-
[3,2-с/]пиримидин-4(3//)-онов (с алкильным или арильным заместителем во 2 положении)
3.2.5 Химические превращения этил-4-оксо-3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-<7]пиримидин-2-карбоксилата
3.3 Гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот фуропиримидинового ряда
Глава 4 Синтез комбинаторных библиотек и результаты
первичного биоскрининга
4.1 Нуклеофильное замещение атома галогена в хлоридах
4.2 Электрофильное алкилирование по атому азота гетероаннелированного пиримидинонового цикла
4.3 Амидирование карбоновых кислот
4.4 Биологические испытания
Глава 5 Экспериментальная часть
5.1 Исходные вещества, растворители
5.2 Методики синтеза и аналитические данные
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Список литературы

В таблице 2.8 представлены выходы 3-алкил(арил)-4-оксо-4,5-дигид-роизоксазоло[5,4-<7]пиримидин-6-карбоксилатов, полученных двумя описанными выше методами.
Таблица 2
Выходы этил-3-алкил(арил)-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-с/]пиримидин-6-карбоксилатов
№ Я1 Выход1, % Выход2, %
2.21 {1} Ме 69
2.21(2} 56
2.21(3} Рй 70
2.21(4} 4-Ме-С6Н4 75
2.21(5} 3-Ме-СбН4 67
2.21(6} 2-Ме-С6Н.} 66 -
2.21(7} 3,4-^'-Ме-СбНз
2.21(8} 4-С1-СбН4 67
2.21(9} 3-С1-С6Н4 64
2.21(10} 2-С1-С6Н4 59
2.21(11} 4-Р-С6Н4
2.21(12} 3-Р-СЙН4
2.21(13} 2-Р-С6Н4
1- реакция проводилась с ортоэфиром 2
2- реакция проводилась с диэтилоксалатом
2.1.2.4 Синтез этил-3-(4-оксо-4,5-дигидро-изоксазоло [5,4-с! пиримидин-6-ил)пропаноатов
Для получения этил 3-(4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-<7]пиримидин-6-ил)пропаноатов использовалась реакция 5-амино-4-изоксазолокарбокс-амидов с диэтилсукцинатом в спиртовом растворе этилата натрия (Схема 2.24). Эта реакция аналогична взаимодействию 5-амино-4-изоксазолокар-боксамидов с диэтилоксалатом, описанному в предыдущем разделе.