Синтез и фунгицидная активность 2-замещенных 7-алкил-3-арилгексагидро-2Н-индазолов и 8-алкил-4-арилгексагидро-2(1Н)-хиназолинтионов

• Автор: Гар, Михаил Михайлович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 165 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение
Литературный обзор
Синтез и химические свойства 2-тиокарбамоил-, 2-карбамоил- и 2-фенил-3,За,4,5,6,7-2Я-гексагидроиндазояов и их аналогов
Синтез 2-(тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов и их аналогов
Реакция циклоконденсации «^-непредельных циклоалканонов с (тио)семикарбазидами
Синтез и гетероциклизация (тио)семикарбазонов арилиденциклоалканонов
Реакции 2-незамещенных гексагидроиндазолов с изоцианатами и изотиоцианатами как альтернативный метод синтеза 2-(тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов и их аналогов
Взаимодействие 2-арилиденциклоалканонов и их аналогов с гидразином и фенилгидразином
Реакции с гидразином
Реакции с фенилгидразином
Химические свойства 3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Я-индазолов и их аналогов
Биологическая активность 2-тиокарбамоил-, 2-карбамоил- и 2-фенил-3,За,4,5,6,7-2Я-гексагидроиндазолов и их аналогов
Синтез и свойства 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(/Я)-хииазолинтиоиов и их аналогов
Синтез 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(/Я)-хиназолинтионов и их аналогов реакцией 2-алкилиден- и 2-арилиденциклоалканонов с тиомочевиной или роданидом аммония
Синтез ББзамещенных 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7Я)-хиназолинтионов реакцией 2-алкилиден- и 2-арилиденциклоалканонов с И-замещенными тиомочевинами КИНС^БТРЬ
Синтез 2-иминогексагидробензотиазинов на основе незамещенной и замещенных тиомочевин в кислой среде
Взаимодействие аД-непредельных циклоалканонов с роданидом аммония
в кислой среде
Механизм взаимодействия а,р-непредельных кетонов с тиомочевинами

Другие методы синтеза 4-арил-3,4,5.6,7,8-гексагидро-2(УЯ)-хиназолинтионов и их аналогов
Химические свойства 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2( УЯ)-хиназолинтионов и их аналогов
Биологическая активность замещенных 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(УЯ)-хиназолинтионов и их аналогов
Обсуждение результатов
Синтез 2-замещенных 7-алкил-3-арилгексагидро-2Я-индазолов
Циклоконденсация 7-алкил- и 7,7-диалкил-2-арилиденциклогексанонов и их аналогов с тиосемикарбазидами в кислой среде
'Н ЯМР спектры гщс-2-ти окарбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Я- индазолов
Циклоконденсация 2-арилиден-7,7-диметилциклогексанонов и
2-арилидентетралонов с тиосемикарбазидом в присутствии основания
Синтез транс-1-метип- и 7,7-диметил-2-(тио)карбамоил-3-арил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Я-индазолов двухстадийным методом
Экспресс-метод определения конфигурации гексагидроиндазолов методом 'Н ЯМР спектроскопии
ИК спектры 2-(тио)карбамоил и 2-фенил-З-арил-З,За,4,5,6,7-гексагидро-2Я-индазолов
Реакции 2-арилиден-6,6-диметилциклогексанонов с фенилгидразином
Синтез 8-алкил-4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(УЯ)-хиназолинтионов и их аналогов
Синтез 8,8-диметил-4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(/Я)-хиназолинтионов и их аналогов
Синтез 8-л<онометил-4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7Я)-хиназолинтионов и их аналогов
Синтез 8,8-диметил—2'-алкилтио-4-(4-хлорфенил)-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(/Я)-хиназолинов и их производных
ИК и 'Н ЯМР спектры 8-алкил-4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(УЯ)-хиназолинтионов и их аналогов
Исследование фунгицидной активности полученных соединений Экспериментальная часть

4.1 Синтез 7-алкил- и 7,7-диалкил- 3,За-1щс-3-арил-2-тиокарбамоил-
3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Я-индазолов и их аналогов в кислой среде
4.2 Синтез /и/занс-З-арил-7,7-димстил-2-тиокарбамоил-
3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Я-индазолов и их аналогов в присутствии основания
4.3 Синтез 7-метил- и 7,7-диметил- тщ?анс-3-арил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-
2Я-индазолов и их аналога, не замещенного по положению
4.4 Синтез »2/?анс-7,7-диметил-2-тиокарбамоил-3-(4-хлорфенил)-
3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Я-индазолов, замещенных по атому азота тиокарбамоильной группы
4.5 Синтез 7-метил- и 7,7-диметил- отра«с-2-карбамоил-3-(4-хлорфенил)-
3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Я-индазолов, замещенных по атому азота карбамоильной группы
4.6 Синтез /ирянс-3-арил-7,7-диметил-2-карбамоия-3,За,4,5,6,7-гексагидро-
2Я-индазолов и их аналога, не замещенного по положению
4.7 Синтез 7,7-диметил-2-фенил-3-(4-хлорфенил)-3,За,4,5,6,7-гексагидро-
2Я-индазола (35в), а также 1-фенил- и 2-фенил- 7,7-диметил-
3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазолов (36в,г)
4.8 Реакции арилиденкетонов с тиомочевиной в присутствии основания.
4.9 Синтез 4-(4-хлорфенил)-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7Я)-хиназолинтиона
(39в) и 4-арил-8,8-диметил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7Я)-хиназолинтионов (40в,г) циклоконденсацией соответствующих кетонов с роданидом
аммония
4.10 Синтез 8-моноалкил-4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7Я)-хиназолинтионов 139 (44-45) и 8-.моноалкил-4-арил-3,4,5,6,7,10-гексагидро-2(7Я)-хиназолин-
тионов (46-47).
4.11 Синтез и изомеризация гидрохлорида 8,8-диметил-4-фенил-
1,4,5,6,7,8-гексагидро-2Я-3,1-бензотиазин-2-имина (51)
4.12 Алкилирование 8,8-диметил-4-(4-хлорфенил)-3,4,5,6,7,8-гексагидро-
2(7Я)-хиназолинтиона (40в)
5 Выводы
6 Список использованной литературы
Приложение

В работе [42] гексагидроиндазолы 75а,в,г были разделены на 3,3а-цис- и транс-изомеры и исследованы in vitro как потенциальные ингибиторы BSAO. Независимо от цис- и транс-изомерии, природы заместителей R4 и наличия метальной группы в положении 7, большинство соединений 75в,г ингибировали BSAO на 30-40%. Однако цис- и транс-изомеры некоторых соединений, в частности 75а (114=аллил) и 75в (К4=СбН5), проявили в отношении BSAO диаметрально противоположную активность.
Недавно турецкие авторы синтезировали 2 ряда гексагидроиндазолов - с фу-рильным и тиенильным заместителями пиразолинового цикла и различным положением двойной связи 76а,б и 77а,б - высокоактивных ингибиторов МАО [39].
N N N----N
C(S)NHR н 'C(S)NH
76а,б Х=0 (a), S (б) 77а,б
Рисунок 2.13.
Полученные соединения показали высокую активность в микромолярных концентрациях и селективность как в отношении МАО-А (76а,б: R=CH2CH=CH2, С6Н5), так и МАО-Б (76а: R=CH3C2H5; 77а,б). Основываясь на полученных недавно данных РСА обеих форм МАО человека, авторы провели компьютерные докинг-эксперименты по совмещению молекул ингибиторов с активными сайтами МАО-А и МАО-Б и пришли к выводу, что ингибирующая активность гексагидроиндазолов определяется главным образом присутствием в их молекуле фрагмента тиосемикарбазида [39].
Изучено действие полученных соединений на ЦНС животных [5]. Для оценки антидепрессантной активности соединений в экспериментах in vivo на крысах использовали стандартный тест Порсольта, при этом в качестве эталонов выступали гидрохлорид паргилина (Пар) и сульфат транилципрамина (Тр), известные как ингибиторы МАО. Наиболее активными (превосходящими Пар и равными Тр) оказались взятые в виде смесей изомеров два соединения: 75а (R3= СН2СН=СН2) и 756 (R3=C2H5). Соединения 75в,г с метильной группой в