Синтез 2H,13C,15N-меченых азоло[5,1-c][1,2,4]триазинов и азоло[1,5-α]пиримидинов

• Автор: Халымбаджа, Игорь Алексеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 125 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Введение
1. Использование гетероядерных констант для установления направления/ способа аннелирования гетероциклического фрагмента (реакции, протекающие с образованием цикла)
2. Гетероядерное спин-спиновое взаимодействие в исследованиях реакции функционализации, протекаюгцей без изменения структуры азотсодержащих гетероциклов
3. Использование констант ’Н-13С и 'Н-151Ч в исследованиях реакций раскрытия и трансформациях азотсодержащих гетероциклов
4. Заключение
Глава 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
1. Обогащенные изотопом 15Ы производные тетразоло[5,1-с][1,2,4]три-азинов и тетразоло[1,5-а]пиримидинов
1.1. Исследование азидо-тетразольного равновесия на основе анализа дальних констант 'Н-151^
1.1.1. Синтез на основе обогащенной азотистой кислоты
1.1.2. Синтез 1зК2-тетразоло[1,5-а]пиримидинов на основе обогащенного ]5'Н-аминотетразола
1.2. Синтез [У14-тетразоло[1,5-а]пиримидинов с использованием обогащенного азида натрия и исследование перегруппировки Димрота
в ряду тетразоло[1,5-а]азинов
2. Разработка методов включения атомов 2Н, 13С и 151Ч в структуру 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов
2. /. Синтез меченых 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов
2.2. Синтез меченых производных триазавирина (натриевой соли 6-нитро-2-метилтио-1,2,4-триазоло[5,1-с][ 1,2,4]триазин-7-она).
3. Исследование реакции гликозилирования с помощью 15Г4-меченого производного на примере синтеза аналогов ацикловира на основе
6-фенил-1’,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-оное
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Заключение
Список сокращений и условных обозначений
Библиографический список
Приложение

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Различные производные азоло-1,2,4-триазинов и азолопиримидинов относятся к конденсированным полиазотистым гетероциклам. Благодаря уникальному строению среди этого типа соединений найдены структуры, которые представляют интерес в качестве высокоэнергетических соединений и органических лигандов. Особенно актуально использование в этом плане гетероциклических систем, полученных на основе содержащих большое число атомов азота, тетра-зольных производных [1]. С другой стороны, интерес к синтезу данного класса соединений обусловлен поиском новых биологических активных молекул, обладающих различным спектром действия. Перспективность этого направления работ подтверждается достигнутыми результатами. Так, дигидрат натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1 -с][1,2,4]триазин-7(4//)-она (триазавирин) оказался эффективным противовирусным средством в отношении различных типов вируса гриппа [2,3], включая штаммы Н5Т5И (птичий грипп) [4] и НШ1 (свиной грипп). Кроме того, другие производные 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-
7-она обладают широким спектром противовирусного [5-8] и антибактериального действия [6]; производные 1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидин-7-она обнаруживают сердечно-сосудистую, [9] противовирусную [10,11], антимикробную [11-14], противовоспалительную и анальгетическую [15] и другие виды активности [16]. Среди тетразоло[1,5-п]пиримидинов были найдены соединения с антибактериальной [17], фунгицидной [18], противовирусной [19] активностью. Представленные данные делают актуальными исследования в области азолотриазинов и азолопиримидинов. Однако, наряду с разработкой методов синтеза и функцио-нализации, одной из важных задач для этого класса соединений, остается разработка методов исследования строения и путей трансформации. Возникновение этой проблемы связано с большим содержанием атомов азота и небольшим количеством углерода и водорода в структуре рассматриваемых гетероциклов. В связи с этим, использование традиционных метод ЯМР-спектроскопии зачастую

является малоэффективным [20]. В этом случае химики-синтетики предпочитают использовать рентгеноструктурный анализ (РСА) [21-24], который способен дать информацию о строении только в кристалле. При этом не всегда можно получить подходящий образец для исследования. Кроме того, РСА не позволяет проследить за кольчато-цепными превращениями, процессами изомеризации, тауто-мерными переходами и различными перегруппировками, к которым склонны конденсированные азолоазины [23,25-28]. Другим методом установления строения полиазотистых гетероциклов является синтез их дезазааналогов и сравнение ИК- и УФ-спектров [29-31], однако такой подход не является убедительным и может рассматриваться только как дополнительный аргумент в пользу того или иного строения.
Одним из способов решения проблемы установления структуры полиазотистых гетероциклов является 151Ч ЯМР-спектроскопия [32,33]. Существенным фактором, ограничивающим ее использование, является низкое природное содержание магнитно-активного изотопа азота (0.365%), а также его малое гиромагнитное отношение (—2.711). Для преодоления этих трудностей при получении 'ДЧ ЯМР-спектров приходится повышать концентрацию ядер |51Ч, что достигается либо использованием повышением концентрации азотсодержащих соединений в ампуле ЯМР [34], либо введением метки 15М. Использование спектров ЯМР основывается как на анализе химических сдвигов ядер 15И, [35-37] так и на анализе КССВ 'Н-1515[ и 13С-15М. Причем последний подход оказался существенно более информативным, поскольку позволяет получать информацию об окружении меченого атома. Селективное введение меток позволяет проследить за судьбой того или иного атома в молекуле и исследовать особенности химических трансформаций. Дополнительным преимуществом селективного мечения является существенное облегчение процедуры отнесения сигналов в спектре 151Ч.
Введение стабильных изотопов в структуру биологически активных азоло-азинов может использоваться как один из подходов для исследования вопросов фармакокинетики и путей метаболизма при разработке новых лекарственных препаратов [38-42].

для ан от м-р ас по л оже н ия заместителей, в то время как для «///-расположения характерна константа 'Н-1 N 1-2 Гц [83,84].
р-сіс6н4 1 тоа р-сіс6н4 ГчСп,жа_
^ 2;4-СІС6Н4С<5М Ну н ■ ЦСН н
5 Я о \
Усц 11 -7 Гц ([''і. + /~^п ГІР Н
Н15мСТР 4 со H2N
СXXVI СХХУІІЩ НАін 89.0 Гц/
СХХУІІІЩ
Селективный синтез меченого по аминогруппе 5-(2-амино-2-(4-хлорфенил))-3-(4-хлорфенил)изотиазола СХХУП*й удалось осуществить при взаимодействии си-лилированного 3-(4-хлорфенил)-5-метилизотиазола с меченным изотопом 1 N 4-хлорбензонитрилом.
р-С1С6Н4 1.п-Вии, МезЭЮ! р-СЮ6Н4 15 С606, р-С1С6Н
2.р-С1С6Н4С15Н, | Нг 50°С, 50ч И
К,'д^'СН3 -78°С Гд'дЖ^^р-С|С6Н4 15М'дЖ^4::#^р-С|С6Н
& З.НоО, ТВАР ь
СХХУ! СХХУ1Гс1 СХХУНГс)
Селективное включение метки подтверждено 'Н ЯМР-спектром, в котором отсутствует синглетная составляющая сигнала протонов аминогруппы при 4.31 м.д. Оказалось, что при выдерживании в дейтерированном бензоле соединение СХХУН*с! претерпевает перераспределение изотопной метки вследствие изомеризации в гетероциклическое производное СХХУШ*11, содержащее изотоп '’И в изотиазольном кольце. Полученные данные подтверждают равновесный характер в системе 5-(2-амино-2-(4-хлорфенил))-3-(4-хлорфенил)изотиазола.
Включение изотопа |5И в концевое положение азидогруппы при обработке гетарилгидразина СХХ1Х меченым нитритом натрия в кислой среде позволило посредством анализа КССВ |3С—15И однозначно установить положение азидо-тетразольного равновесия и направление циклизации азида СХХХ*А [85]. Анализ гетероядерных констант ЬС-ЪК полученного образца показал, что азид СХХХ*А в растворе БМ80-с16 циклизуется в структуру СХХХ*Т со способом аннелирования между тетразольным и триазиновым циклом [1,5-6].