Новые дисахаридные блоки, подходы к предшественникам агликона OSW-1 и синтез конъюгатов

• Автор: Хасанова, Лидия Семеновна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 120 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Полный синтез стероидного сапонина ОБУМ и его аналогов
1.1. Полные синтезы ОБУМ
1.1.1 Синтез агликона ОБV/-1
1.1.2 Синтез дисахаридного блока ОБУ-1
1.1.3 Синтез ОБУМ
1.2 Синтез аналогов ОБ ¥-1
1.3 Противоопухолевая активность О Б УМ и аналогов
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Моносахаридные блоки на основе Э-ксилозы и Е-арабинозы
2.1.1 Синтез арабинозного фрагмента ОБУМ
2.1.2 Блоки для ОБУМ и аналогов на основе Э-ксилозы
2.1.3 Новые трифторацетимидатного и 1,2-ортоэфирного типа гликозид-доноры для дисахаридов
2.2 Синтез новых дисахаридных блоков для ОБУМ и его аналогов
2.3 Подходы к синтезу агликона ОБУМ
2.4 Необычная реакция фрагментации в ряду 16-ацетокси-22-оксохоле-стерола
2.5 Синтез конъюгата веспертилина с дисахаридным блоком
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Экспериментальная часть к разделу 2.1
3.2 Экспериментальная часть к разделу 2.2
3.3 Экспериментальная часть к разделу 2.3
3.4 Экспериментальная часть к разделу 2.4
3.5 Экспериментальная часть к разделу 2.5
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
АсОН - уксусная кислота Ас - ацетил Вп - бензил Bz - бензоил Ср - циклопентадиенил CSA - камфорсульфокислота «г-СРВ А -лг-хлорнадбензойная кислота
DMDO - диметилдиоксиран DBU - 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен
DAST - (диэтиламино)сульфотри-фторид
DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинон
DMAP - 4-диметиламинопиридин DMF (ДМФА) - диметилформамид DMSO - диметилсульфоксид DPPA - дифенилфосфорилазид DMPU - А,А'-диметил- N.N’-триметиленмочевина HMDS (ГМДС) - гсксаметил-дисилазид
НМРА - гексаметилфосфорамид LDA - диизопропиламид лития 1ш - имидазол Ms - метансульфонил
MS - молекулярная сита NMO - N-окись морфолина NBS - N-бромсукцинимид NIS - N-иодсукцинимид PDC - пиридиния дихромат РМВ - н-метоксибензил Ру - пиридин
ТСХ - тонкослойная хроматография ТВАВ - тетрабутиламмонийбромид TBAF - тетра-н-бутиламмоний-фторид
TBDMS (TBS) - треггг-бутилдиметил-силил
TBDPS - гггреггг-бутилдифенилсилил
Tf- трифторметансульфонил
Tf20 - трифлатный ангидрид
TFA - трифторуксусная кислота
THF - тетрагидрофуран
ТНР (ТГП) - тетрагидропиранил
TMS (ТМС) - триметилсилил
TES - триэтилсилил
TESOTf - триэтилсилилтрифлат
ТРАР - н-тетрапропиламмония
перрутенат
p-Ts — иара-толуолсульфонил p-TsOH - гшра-толуолсульфокислота

ВВЕДЕНИЕ
Выделенный из клубней южноафриканского растения Ornithogalum $аипс1ег81ае холестановый гликозид 08¥-1 показал экстремально высокую цитотоксичность по отношению ко многим видам раковых клеток. Сапонин 08АУ-1 состоит из 1бр-,17а-дигидроксихолестан-22-онового агликона,
ацилированного по 16-гидроксильной группе функционализированным по 2-и 2’-0-положению дисахаридом - [}-П-ксилопиранозил-(1 —>3)-а-Ь-
арабинопиранозидом.
Содержание OSW-l в клубнях Ornithogalllm $аипс1ег51ае крайне низкое, поэтому требуемые для широких биохимических и медицинских
исследований количества данного стероидного гликозида могут быть получены только путем химического синтеза. В настоящее время учеными разных стран ведутся интенсивные исследования по синтезу и изучению механизма противоопухолевой активности 08У-1.
Целью настоящей работы является разработка новых путей синтеза ключевых блок-синтонов для 08\М и конструирование сходной с «лидером» топологии более доступных структур.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи: синтез новых дисахаридных блоков - синтетических эквивалентов дисахаридной части 08\М;
изучение превращений диосгенина в направлении выхода к перспективным для дальнейшей работы структурам агликонов;
синтез веспертилина и его конъюгатов с дисахаридными блоками 08\Ч.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме: «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 0120.0801447), программой Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных

одновременно действием р-ТБОН с получением изомера 08У-1 140, структура которого была полностью подтверждена спектральными данными (ИК, ЯМР, масс-спектры).
В недавнем исследовании [28] утверждалось, что размер боковой цепи и даже присутствие карбонильной группы не являются обязательными для цитотоксичности сапонинов. Чтобы проверить эту гипотезу, был получен аналог 141 без карбонильной группы и с короткой боковой цепыо. Лактол 142, легко получаемый из лактона 41 восстановлением ДИБАГ, обрабатывали гидразином и затем СВиОК в ДМСО. Восстановление по Кижнеру-Вольфу приводило к 16(3,17а-диолу 143, который был гликозилирован СС13С(>1Н)СМл1. Удаление защитных групп в 144 с одновременной рециклизацией привело к желаемому аналогу 141 (Схема 31).
Схема ЗI
а) МН2Ш2*Н20; Ь) ЬВиОК, ОМБО; с) ТМ^СЛТ, С13СС(ЫН)СЮ1; сі) 1120, р-ТэОН.
Более ранние исследования показали [65, 66], что соединения, содержащие вместо углерода в положении 23 кислородный атом, обладают одинаковой или еще более мощной активностью, чем сапонин 08У-1. С учетом этих данных был разработан упрощенный аналог 08Ш-1 145 без карбонильной группы у С22 и с атомом кислорода вместо С23, как хороший кандидат в цитотоксический агент [28].
Необходимый эфир агликона 146 (который ранее был синтезирован из лактола 142 восстановлением по Вильямсону [74]) был подвергнут гликозилированию дисахаридом 08У-1. После обычного удаления