Синтез, свойства и биологическая активность тиетанпроизводных 6-метилурацила

• Автор: Мунасипова, Диана Айдаровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 152 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. М-Алкил про ванис производных урадила
1Л .2 Синтез алкилзамещенных урадила
1Л .3 Синтез алкилокси- и арилоксизамещенных урацила
1.1.4 Синтез алкилзамещенных производных урацила по Михаэлю
1.1.5 Синтез аллилпроизводных урацила
1.2 Синтез аминометильных производных урацила по реакции Манниха
1.2.1 Реакция аминометилирования С5, М-нсзамсщенных урацила
1.2.2 Реакция аминометилирования С5-замещенных урацила и пиримидина
1.2.3 Реакция аминометилирования 143-замещенных урацила
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Синтез 1Ч,С-замещенных 6-метил-1-(тиетан-З-ил)урацила
2.1.1 Синтез 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила
2.1.2 Синтез Ї43- алкилзамещенных 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила
2.1.3 Синтез С5-аминометильных производных 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила по реакции Манниха
2.1.4 Синтез солей 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила
2.2 Синтез 14,С~замещенных 6-метил- 1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила
2.2.1 Синтез 6-метил- 1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила
2.2.2 Синтез К3- алкилзамещенных 6-метил- 1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила
2.2.3 Синтез С5-аминометильных производных 6-метил- 1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила по реакции Манниха
2.2.4 Синтез солей 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила
2.3 Синтез М,С-замещенных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила
2.3.1 Синтез 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила
2.3.2 Синтез К3- алкилзамещенных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила
2.3.3 Синтез С5-аминометильных производных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила по реакции Манниха
2.3.4 Синтез солей 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 8
3.1 Синтез М,С-замещенных 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила
3.2 Синтез Ы,С-замещспных 6-метил- 1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила
3.3 Синтез ЕГ,С-замещенных 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацила
ГЛАВА 4.ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛУРАЦИЛА, СОДЕРЖАЩИХ ТИЕТАНОВЫЙ, ОКСО- И ДИОКСОТИЕТАНОВЫЙ ЦИКЛЫ
4.1 Прогноз биологической активности в системе PASS и OSIRIS Property Explorer
4.2 Исследование влияния производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, на процессы свободно-радикального окисления in vitro и in vivo
4.3 Изучение гипотензивной активности производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы
4.4 Определение противомикробной активности производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы
4.5 Скрининг психотропной активности в ряду аминометильных производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы
4.6 Определение цитототоксичности синтезированных соединений в отношении линий НЕК293 и HepG2
4.7 Исследование острой токсичности 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила и 6-метил-1 -(1 -оксотиетан-3-ил)урацила
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы. Создание новых отечественных лекарственных препаратов является одной из приоритетных задач государства, что отражено в ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 и дальнейшую перспективу». Замещенные урацила обладают разнообразными биологическими свойствами и успешно используются во многих областях медицины, Так, ряд производных пиримидина (метилурацил, пентоксил, оксиметилурацил (иммурег), зидовудин, калия оротат, фторурацил, фторафур и др.) используется в медицинской практике в качестве лекарственных средств, проявляющих противоопухолевое, противовоспалительное, антиоксидантное, анаболическое, противоязвенное, антикатаболическое и другие виды действия. Широкий спектр фармакологической активности существенным образом определяется их структурным сродством к эндогенным пиримидиновым основаниям (нуклеотидам, нуклеозидам), играющих важную роль в механизмах обмена веществ и наследственности. В этой связи производные пиримидин-2,4-диона представляют интерес в качестве перспективных биологически активных соединений, а также синтонов в синтезе новых гетероциклических систем.
Известно, что урацилы способны вступать в реакции алкилирования, ацилирования, присоединения, Манниха и галогенирования, однако реакционная способность М'-моно- и ТГ^Тр-дизамещенных 6-метилурацила изучена недостаточно. Также в литературе отсутствует информация об алкилировании урацилов тииранами. Тиираны - бифункциональные электрофильные реагенты, реакционная способность, которых по отношению к различным нуклеофилам зависит от многих факторов (сольватационные эффектов, природа нуклеофила и др.). Исследование химических и биологических свойств продуктов взаимодействия производных 6-метилурацила с тииранами представляет интерес с точки зрения синтеза новых рядов биологически активных соединений.
Таким образом, исследование реакций урацилов с 2-хлормегилтиираном, изучение химических и биологических свойств полученных производных урацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы, разработка
пиперазинилметил)пиримидина (264). При изменении соотношения реагентов до 2:2:1 приводит к получению биспроизводного пиримидина (265) (схема 41) [51].
Схема

1.2.3 Реакция аминометилирования ^-замещенных урацила
В работах [51, 53] описано аминометилирование соединения замещенного по ^-положению пиримидинового цикла - З-изобутилтиоэтил-6-метилурацила. Так, реакцией З-изобутилтиоэтил-6-метилурацила (266) с формальдегидом и пиперазином, взятых в соотношениях 1:1:1 приводит к образованию 3-изобутилтиоэтил-6-метилурацил-5-метиленпиперазина (267), а увеличением количеств формальдегида и пиперазина до трехкратного мольного избытка получают 3-изобутилэтил-1,5-бис(пиперазинометилен)-6-урацил (268) (схема 42).