Морфологические, иммунологические и молекулярно-генетические показатели для мониторинга и оценки прогноза течения распространенного рака легкого

• Автор: Стельмах, Лилия Владимировна
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 150 с. : 13 ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД, Ad Аденокарцинома
ЖБАЛ Жидкость бронхоальвеолярного лаважа
МРЛ, SCLC Мелкоклеточный рак
НМРЛ, NSCLC Немелкоклеточный рак легкого
ОПЖ, OS Общая продолжительность жизни
ПДП, ТТР Период до прогрессии
ПЖ Плевральная жидкость
РЛ Рак легкого
ФБС Фибробронхоскопия
СЕА Раково-эмбирональный антиген
Суfra 21 -1 Фрагмент цитокератина
EGFR Рецептор эпидермального фактора роста
EGFRmut «мутантный» тип EGFR
EGFRWT «дикий» тип EGFR
IFN-y Интерферон-гамма
IL-ip Интерлейкин 1-бета
IL-6 Интерлейкин
IL-8 Интерлейкин -8 (хемокин)
Ki-67 Фактор клеточной пролиферации
NSE Нейрон-специфическая енолаза
р53 Продукт антионкогена ТР53, маркер апоптоза, белок
RECIST: Критерии оценки опухолевого ответа (Response Evaluation
Criteria In Solid Tumors):
PD Прогрессия заболевания
PR Частичный ответ
SD Стабилизация заболевания
TNF-a Фактор некроза опухоли альфа
VEGF Эндотелиальный сосудистый фактор роста

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
Гистограммы больных РЛ: а) периода ОПЖ; б)ПДП
Гистограммы периода ОПЖ (слева) и ПДП (справа) для: а) Аденокарцинома EGFRmut; б) Аденокарцинома EGFRWT; в) плоскоклеточный рак; г) мелкоклеточный рак Гистограммы уровней онкомаркеров у больных с РЛ, общая выборка (до и после лечения): a) Cyfra 21.1; б) СЕА; в) NSE Гистограммы уровней онкомаркеров: a) Cyfra 21.1; б) СЕА; в) NSE у больных с РЛ, определяемые до начала лечения Гистограммы уровней онкомаркеров: a) Cyfra 21.1; б) СЕА; в) NSE у больных с РЛ, определяемые после лечения Гистограммы уровней онкомаркеров: a) Cyfra 21.1; б) СЕА; в) NSE у больных с РЛ в зависимости от общего ответа опухоли на лечение
График изменений уровней онкомаркеров у больных с РЛ в зависимости от общего ответа опухоли: a) Cyfra 21.1; б) СЕА; в) NSE. Справа масштаб графиков увеличен для наглядности. По оси ОХ - порядковый номер исследуемого образца сыворотки, по оси OY - концентрация онкомаркера
Гистограммы уровней цитокинов: a) TNF-a; б) IFN-y; в) IL-113; г) IL-8 у больных РЛ (общая выборка - до и после лечения). Справа - масштаб гистограмм для каждого цитокина увеличен для наглядности
Гистограммы уровней цитокинов у больных РЛ до лечения: а) TNE-a; б) IFN-y; в) IL-lp; г) IL-8 Справа - масштаб гистограмм для каждого цитокина увеличен для наглядности Г истограммы уровней цитокинов у больных РЛ после лечения: а) TNF-a; б) IFN-y; в) IL-1(3; г) IL-8. Справа - масштаб гистограмм для каждого цитокина увеличен для наглядности Г истограммы уровней цитокинов у больных с Р Л в зависимости от общего ответа опухоли на лечение: а) TNF-a; б) IFN-y; в) IL-1 (3; г) IL-8. Справа - масштаб гистограмм для каждого цитокина увеличен для наглядности.
График изменений уровней цитокинов у больных с РЛ в зависимости от общего ответа опухоли: а) TNF-a; б) IFN-y; в) IL-1(3; г) IL-8. Справа масштаб графиков увеличен для наглядности. По оси ОХ - порядковый номер исследуемого образца сыворотки, по оси OY - концентрация цитокина Гистограммы уровня экспрессии антигена Ki-67 у больных РЛ. Слева: по оси X - абсолютное число Ki-67-позитивных клеток, по оси Y - процент случаев. Справа: по оси X - процент Кі-67-позитивных клеток, по оси Y - процент случаев

Точечные диаграммы зависимости а) периода ОПЖ; б) ПДП в зависимости от уровня экспрессии Ю-67. Слева - абсолютное число Кл-67 позитивных клеток; справа - Ю-67 (%)
Точечные диаграммы зависимости периода ОПЖ (слева) и ПДП (справа) в зависимости от уровня экспрессии р53 (% Распределение больных раком легкого по полу и возрасту
Характеристика больных по морфологическому типу опухоли
Распределение больных по стадиям заболевания
Выборка больных РЛ по морфологическому типу
Критерий Данна для периода ОПЖ для групп больных РЛ в зависимости от морфологического типа опухоли Критерий Данна для ПДП для групп больных с РЛ в зависимости от морфологического типа опухоли
Медианы уровней онкомаркеров в зависимости от общего ответа
опухоли у больных с РЛ, нг/мл
Значения критерия Уилкоксона с поправкой Йейтса
Значения критерия Уилкоксона для п<20 (¥), критические
значения кр) и уровни значимости (р)
для уровней онкомаркеров в зависимости от общего ответа
Таблицы сопряженности изменений уровней онкомаркеров с
общим ответом опухоли (число случаев), р - точный
двусторонний критерий Фишера
Выборка больных с РЛ (п) по исследованию уровней
провоспалительных цитокинов
Медианы уровней провоспалительных цитокинов у больных с раком легкого, определяемые в разные сроки наблюдения Медианы уровней провоспалительных цитокинов в зависимости от общего ответа опухоли у больных с РЛ, пг/мл Различия между уровнями цитокинов у больных РЛ в зависимости от общего ответа. Критерий Крускала-Уоллиса (’У) Численность групп и критерий Уилкоксона для изменений уровней цитокинов в зависимости от общего ответа Таблицы сопряженности изменений уровней цитокинов с общим ответом опухоли (число случаев), р - точный двусторонний критерий Фишера
Связь между экспрессией Ю-67 и р53 и периодом ОПЖ (мес.) Связь между экспрессией Ю-67 и р53 и ПДП (мес.)

подвижность и инвазивный рост. Нарушения апоптоза активируют метастазирование, позволяя отдельным эпителиальным клеткам выживать вне связи с внеклеточным матриксом. Таким образом, патология апоптоза является фундаментальной причиной возникновения злокачественных опухолей [29, 31, 32,33,37, 45].
Существуют определенные взаимосвязи между регуляцией пролиферации клеток и апоптозом. Так, известно, что в большинстве медленно пролиферирующих опухолей, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, индолентные Неходжкинские лимфомы, миелома, а также рак толстой кишки и молочной железы, наблюдается гиперэкспрессия антиапоптотических белков Вс1-2 и Вс1-ХЬ. Имеются данные, что Вс1-2 и родственные ему белки обладают двумя различными функциями: они не только тормозят апоптоз, но и вхождение клетки в клеточный цикл. Замедление вхождения клетки в клеточный цикл можно связать с лучшим прогнозом при раке молочной железы и высоким уровнем экспрессии Вс1-2 Неактивные лейкозные клетки также гиперэкспрессируют Вс1-2 и Вс1-ХЬ, по сравнению с активно пролиферирующими аналогами. Таким образом, апоптоз представляет собой универсальный механизм физиологической и патологической гибели клеток [43, 45].
Феномен апоптоза привлек к себе внимание исследователей тем, что он расширил представление о механизмах возникновения как опухолевых, так и неопухолевых заболеваний. Если раньше считалось, что опухоли возникают только за счет неконтролируемой пролиферации клеток, то сейчас установлено, что нарастание клеточной массы может происходить также и за счет нарушения процесса гибели клеток [21, 22].
Различные молекулярные биомаркеры исследуются в качестве прогностических или предиктивных показателей у больных с НМРЛ. Один из них - индекс Кл-67. Несмотря на то, что он был обнаружен 30 лет назад и достаточно подробно изучен при различных злокачественных опухолях, в качестве клинического маркера он остается неоднозначным. Белок Кл