Доставка любой диссертации в формате PDF и WORD за 499 руб. на e-mail - 20 мин. 800 000 наименований диссертаций и авторефератов. Все авторефераты диссертаций - БЕСПЛАТНО
Хомутов, Алексей Радиевич
03.01.03
Докторская
2011
Москва
235 с. : ил.
Стоимость:
499 руб.
Содержание
1. ВВЕДЕНИЕ
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Методы избирательной защиты первичных и вторичных аминогрупп
Синтез полиаминов и их аналогов в растворе
Твердофазный синтез полиаминов и их аналогов
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Метаболически устойчивые аналоги полиаминов
Синтез рацемических а-метилполиаминов и Л^-ацетил-а-метилспермидина
Катаболическая устойчивость рацемических а-метилполиаминов и их использование для исследования функций спермина и спермидина in vitro и in vivo
Биологические эффекты и метаболизм рацемических а-метилполиаминов in vivo
Синтез оптических изомеров а-метилполиаминов и А-ацетил-а-метилспермидина
Взаимодействие оптических изомеров а-метилированных аналогов спермина и спермидина с ферментами метаболизма полиаминов и клетками
Синтез рацемических ß-, у- и ю-метилированных аналогов спермидина, А'-ацетил-спермидина и спермина
Взаимодействие С-метилированных аналогов спермидина с ферментами метаболизма полиаминов и клетками
Синтез SpmTrien - нового изостерного зарядодефицитного аналога спермина и его биохимически значимых производных
Взаимодействие SpmTrien с ДНК
Взаимодействие SpmTrien и его производных с ферментами метаболизма полиаминов и клетками
Гидроксиамин-содержащие аналоги спермина и их производные
Новые ингибиторы спермин/спермидин Л;|-ацетилтрансферазы на основе стабильных аналогов бисубстратного комплекса, возникающего в ходе ферментативной реакции
Синтез окса-аналогов спермина
Определение рКа гидроксиламин-содержацих аналогов спермина
Синтез и биологически-активных функционально-замещенных алкоксигуанидинов
Влияние 1-гуанидиноокси-З-аминопропана на размножение Leishmania donovani
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Синтез а-метилированных аналогов спермина, спермидина и их стереоизомеров
Синтез С-метилированных аналогов спермина, спермидина и их производных
Синтез SpmTrien и его биохимически-значимых производных
Взаимодействие SpmTrien с ДНК
Синтез гидроксиламин-содержащих аналогов спермина и их производных
Синтез “бисубстратных” ингибиторов спермин/спермидин А?1-ацстилтрансферазы
Синтез окса-аналогов спермина
Синтез функционально-замещенных алкоксигуанидинов
Синтез аминооксианалогов агматина
5. ВЫВОДЫ
6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Введение
Полиамины, спермин (Spm), спермидин (Spd) и их предшественник путресцин (Put) (Рис. 1) присутствуют в значительных количествах в клетках животных и растений, в бактериях, а также входят в состав вирусных частиц [1, 2]. Опухолевые клетки имеют повышенный, по сравнению с нормальными клетками, уровень Spm и Spd [3]. Полиамины участвуют в регуляции роста клеток, процессов дифференцировки и апоптоза клеток [4].
Н2и'^^~'тг Put
H2N^^N'^^'N--^^NH2 Spm
Рис. 1. Биогенные полиамины путресцин (Put); спермидин (Spd) и спермин (Spm.
При физиологических значениях pH Spm иг Spd существуют в виде поликатионов и ; многочисленные жизненно важные функции полиаминов определяются эффективным связыванием с отрицательно заряженными макромолекулами, участками мембран и рецепторов. Spm и Spd являются важными элементами архитектуры нуклеиновых кислот и способны, например, индуцировать переход В-формы ДНК в Z-форму [5], а также защищать ДНК от • свободно-радикальных повреждений [6, 7]. Известны два-примера высокоспецифического взаимодействия полиаминов с нуклеиновыми кислотами: (i) повышение внутриклеточного содержания полиаминов индуцирует +1 сдвиг рамки считывания мРНК антизима (AZ) [8, 9], что приводит к образованию функционального активного белка, который блокирует проникновение полиаминов в клетку, а также, связываясь с орнитиндекарбоксилазой (ODC), вызывает диссоциацию фермента на субъединицы и осуществляет их доставку в 26S протеосомы [10]; (ii) снижение внутриклеточного содержания Spm и Spd приводит к "непродуктивному" сплайсингу пре-мРНК спермин/спермидин-Т/-ацетилтрансферазы (SSAT) и образованию каталитически неактивного белка, соответственно катаболизм полиаминов замедляется, а избыток, Spm и Spd и/или их аналогов стимулирует
продуктивный сплайсинг пре-мРНК Б Б АТ [11]. Полиамины служат также природными регуляторами активности топоизомераз, рестриктаз, а также ферментов биосин-теза ДНК и РНК. Недавно было показано, что в присутствии Брт и Эре! повьнпается точность обратной транскриптазы Н1У-1 [12]. Кроме того полиамины участвуют в регуляции транспорта Са2+ в митохондрии [13], являются модуляторами А-метил-Н-аспартагного рецептора [14] и эффекторами транспорта К+ [15].
Существует достаточно многочисленная группа метаболически значимых ковалентных производных Брт и Эре!, из которых наиболее известны — гипузин и трипанотион. Аминокислота гипузин [/Vе-(4-амино-2-оксибутил)-Х-лизин] возникает в результате посттрансля-ционной модификации Е-аминогруппы ЬуБ-50 в высококонсервативном участке фактора инициации трансляции (еИ^А), присутствующего у всех эукариот. Двухстадийная трансформация остатка лизина в гипузин (Рис. 2) критична для активности е1Р5А, а Эре! служит единственным донором аминобутильного фрагмента в дезоксигипузинсинтазной реакции [16].
Рис. 2. Гипузинилирование фактора инициации трансляции 5А (е1Р5А). /- дезоксигипузинсин-таза (ОНЭ); и- дезоксигипузингидроксидаза
Брб входит в состав трипанотиона (А1д,8-6мс(глугатионил)спермидин, Рис. 3) — жизненно
Спермидин
трипанотион
Рис. 3. Биосинтеза трипанотиона у трипаносоматидов. /- глутатионилспермидинсинтетаза, н-трипанотионсинтетаза.
реагентов и позволило синтезировать ряд имидазол-содержащих конъюгатов полиаминов [104].
Использование о-нитрофенилсульфонильных (№) производных позволяет избирательно алкилировать первичную аминогруппу (Схема 40) галоидными алкилами [97].
а- Вг(СН2)4Вг/К.2СС>з/ОМР/60оС; Ь- №49Н(СН2)3И-А11ос/К2СОэЮМР/60°С; с- 1) Ра(РРЬ3Упироллидин/ ОМЯ/20°С, 2) л-нитрофениловый эфирА-бутирил-О-Ас-Ь-Туг/СН2С12/20<>С; й- 1) ШСН2СН2ОН/К2С<У ОМР/МеОНЮВи/20°С; 2) ТРА/СН2С12/20оС.
Нозилаты первичных аминов являются субстратами реакции Мицунобу (Схема 41), что лежит в основе еще одного способа получения филантотоксина РІіТХ-433 [97].
Схема 40.
Схема 41.
РРИзОЕАО, ТН#, 20И
Название работы | Автор | Дата защиты |
---|---|---|
Влияние флавоноидов на каналообразующую активность токсинов и антимикробных агентов в липидных бислоях | Ефимова, Светлана Сергеевна | 2013 |
Рибосомные и кодирующие белки гены (gyrB, alkB и parE) бактерий рода Geobacillus и использование их в таксономии и экологии | Коршунова, Алена Викторовна | 2014 |
Механизмы поддержания трехмерной организации генома | Гущанская, Екатерина Сергеевна | 2013 |