Синтез неогликоконъюгатов различных типов

• Автор: Кононов, Леонид Олегович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 370 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ И ЦЕЛЬ РАБОТЫ
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА
ВЫПОЛНЕНИЕ РАБОТЫ
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ’
Глава 1. Общие принципы химического синтеза неогликоконъюгатов
1.1. Основные типы неогликоконъюгатов
1.2. Выбор носителя зависит от задачи
1.2.1. Неогликополимеры в широком смысле слова
1.2.1.1. Неогликопротеины
1.2.1.2. Синтетические неогликополимеры
1.2.1.3. Гликокластеры и гликодендримеры
1.2.1.4. Гликочастицы и гликонаночастицы
1.2.1.5. Гликоповерхности
1.2.1.6. Гликочипы
1.2.2. Неогликолипиды и гликолипосомы
1.2.3. «Меченые» НГК
1.2.4. Гликолекарства
1.3. Выбор места присоединения носителя к олигосахариду
1.4. Выбор типа будущей связи с носителем
1.5. Синтез олигосахаридов с функционализованным агликоном
1.5.1. Выбор типа межсахаридной связи в олигосахаридной части НГК и для присоединения олигосахарида к агликону-спейсеру
1.5.2. Выбор агликона-спейсера
1.5.3. Стратегия спейсеризации
1.5.3.1. Выбор момента спейсеризации сахара
1.5.3.1.1. Спейсер вводится с самого начала синтеза НГК
1.5.3.1.2. Спейсер вводится после сборки олигосахарида

1.5.3.2. «Универсальные» агликоны позволяют избежать выбора момента спейсеризации сахара
1.5.3.3. Аллилгликозиды как предшественники гликозидов с азидо- или аминогруппой в терминальном положении агликона
1.5.3.3.1. Озонолиз аллилгликозида - восстановление до спирта, далее в азид
1.5.3.3.2. Превращение аллилгликозидов в (2-аминоэтил)гликозиды через имины и оксим
1.5.3.3.3. Азидофенилселенилирование аллиллактозида, далее в амин
1.5.4. Выбор набора защитных групп
1.5.5. Синтез моносахаридных (частично защищенных) блоков
1.5.6. Сборка олигосахарида
1.6. Присоединение олигосахарида к носителю
1.7. Примеры синтеза НГК
Глава 2. Синтез конъюгатов полиэдрических соединений бора с углеводами
2.1. Введение в БНЗТ
2.2. Унифицированный подход к синтезу конъюгатов лактозы с полиэдрическими соединениями бора с углеводами
2.3. Деборирование конъюгатов клозо-карборана с лактозой
Глава 3. Синтез НГК на основе фрагментов бактериальных полисахаридов,
включающих амиды уроновых кислот с аминокислотами
3.1. Введение
3.2.Выбор способа получения гликополимера
3.3. Синтез мономеров для сополимеризации
3.3.1. (2-Азидоэтил)гликозиды - гликозиды с удобным агликоном-преспейсером
3.3.2. Синтез (2-азидоэтил)гликозидов уроновых кислот с незащищенной карбоксильной группой
3.3.3. Синтез (2-азидоэтил)гликозидов дисахаридов, содержащих остаток глюкуроновой кислоты
3.3.3.1. Получение селективно защищенных производных уроновых кислот путем лактонизации-алкоголиза
3.3.3.2. Гликозилирование селективно-защищенных производных глюкуроновой кислоты
3.3.4. Амидирование уроновых кислот аминокислотами
3.3.5. Синтез (2-акриламидоэтил)гликозидов N-гликуроноиламинокислот-
ных производных
3.4. Превращение мономеров в НГК сополимерного типа
Глава 4. Синтез НГК на основе неприродного аналога гликановой цепи ганглиозида Gm3 - лактама Омз-сиалоолигосахарида
4.1. Введение
4.2. Синтез лактамного аналога Омз-лактона
4.3. Синтез лактамов конъюгата Омз-трисахарида с BSA и Смз-
гликозилцерамида
Глава 5. Синтез НГК гликолипидного типа - сиалил(полипренил)-фосфата
5.1. Введение и ретросинтетический анализ
5.2. Реакции сиалилхлоридов с нуклеофилами
5.2.1. Реакции N-ацетилсиалилхлорида со свободной карбоксильной группой со спиртами
5.2.2. Сиалилхлорид с двумя ацетильными группами при атоме азота. Сравнение с N-моноацетильным производным в реакциях с нуклеофилами
5.2.2.1. Получение ранее неизвестного гликозилхлорида
NjN-диацетилнейраминовой кислоты
52.2.2. Реакции N-ацетил- и Ы,Ы-диацетилсиалилхлоридов со спиртами

5.2.2.3. Реакции N-ацетил- и ИДЧ-диацетилсиалилхлоридов с заряженными нуклеофилами
5.2.2.3.1. Введение
5.2.2.3.2. Реакции с S- и N-нуклеофилами
5.2.2.3.3. Реакции с фосфатными нуклеофилами
5.2.3. К вопросу о механизме гликозирования сиалилхлоридами и аномеризации полученных продуктов
5.3. Синтез сиалил(полипренил)фосфата
5.3.1. Синтез защищенного сиалил(полипренил)фосфата из сиалилхлоридов
5.3.2. Синтез защищенного сиалил(полипренил)фосфата из сиалилфосфата
5.3.3. Удаление защитных групп и синтез сиалил(полипренил)фосфата
5.4. Заключение

возможно использование и комбинации различных типов связей. Например, олигосахарид с природными О-гликозидными связями (полученный химическим или (химико)-ферментативным синтезом, или выделенный из природных источников) может быть присоединен тиогликозидной или гликозиламидной (S-, N-гликозиды) связью к агликону-спейсеру.
1.5.2. Выбор агликона-спейсера
Выбор «правильного» типа спейсера крайне важен как для адекватного «представления»*’61’234’237’240’251’252’314’326’336’466 углеводного лиганда в НГК и, как следствие, для взаимодействия с «рецептором», так и для предсказуемого протекания химических реакций в ходе синтеза неогликоконъюгата. Обычно принято оптимизировать (или хотя бы обсуждать) длину агликона-спейсера,237-240’251’287’288'289’312’467 которая во многом определяет доступность углеводного фрагмента для взаимодействия с углеводным рецептором (лектином).
9 atoms
| | EG
У-^° .о о Highly flexible
О N3 Hydrophilic
9 atoms
^ EGj-NAz
Flexible Semi-hydrophilic

N EG-Gly-NAz
N3 Semi-rigid О Hydrogen bonds
o"-> Ph-NAx
I / m, Highly rigid Hydrophobic
Рис. 1-11. Структура агликонов-спейсеров, различающихся гидрофобностью/гидрофильностью и гибкостью/жесткостью. ЕС = этиленгликоль, ЫАг = А-азидоацетил, 01у = глицин, РЬ = фенил. Источник изображения - ссылка299.
Крайне важна также адекватная (для конкретного использования НГК) гидрофобность/гидрофильность спейсера (рис. 1-11 )5240.287.299 тж она влияет на возможность полученных (в общем случае) амфифильных НГК агрегировать с образованием супрамолекулярных структур различного строения. Немаловажна также жесткость/гибкость спейсера (рис. 1-11 );240'287-299 т к она может влиять как на доступность углеводного фрагмента для взаимодействия с углеводным рецептором (лектином), так и
' Или «презентации» (от англ. “presentation”).