Солевые и молекулярные комплексы кристафона с кислотами. Получение и свойства

• Автор: Рыжова, Елена Семеновна
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Нижний Новгород
• Количество страниц: 112 с. : ил.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Факторы, определяющие растворимость лекарственных веществ
1.1.1. Липофильность как важнейший критерий эффективности лекарственных веществ
1.1.2. Связь растворимости лекарственных веществ и распределения
их в организме
1.2. Связь «строение - активность» в ряду пиридиновых и пиримидиновых производных
1.2.1. Влияние заместителей на фармакоформный фрагмент пиридина
1.2.2. Влияние заместителей на фармакоформный фрагмент пиримидина
1.3. Физико-химические свойства пиридиновых и пиримидиновых
производных
1.3.1. Таутомерные превращения пиридиновых и пиримидиновых производных в разных средах
1.3.2. Кислотно-основные свойства пиридиновых и пиримидиновых производных
1.3.3. Окислительно-восстановительные свойства пиридиновых и пиримидиновых производных
1.3.4. Комплексообразование азотсодержащих гетероциклов с полисахаридами
1.3.5. Превращения пиридиновых и пиримидиновых производных в
процессе биотрансформации
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
2.1. Объекты, материалы и методы исследования
2.2. Приготовление растворов кристафона в растворах кислот и биологически активных веществ и выделение их твердых продуктов

2.3. Определение фосфора в кристафона фосфате
2.3.1. Качественное определение фосфат-ионов
2.3.2. Определение фосфат-ионов методом рН-метрического титрования
2.3.3. Определение фосфора в кристафона фосфате
фотоколориметрическим методом
2.4. Приготовление растворов кристафона и кристафона фосфата с биологически активными веществами
2.5. Медико-биологические исследования
2.5.1. Изучение туберкулостатической активности кристафона в растворах биологически активных веществ
2.5.2. Изучение иммунотропной активности препаратов на основе
кристафона
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Изучение растворимости кристафона в среде биогенных кислот
3.2. Получение и свойства фосфатного комплекса кристафона 55 •
3.2.1. Структура и свойства свежеприготовленного и «состаренного» фосфатных комплексов
3.2.2. Разработка проекта ФСП на фармацевтическую субстанцию «Кристафона фосфат»
3.2.3. Выбор компонентов для создания и стабилизации
лекарственных форм кристафона фосфата в виде раствора
3.3. Молекулярные комплексы кристафона с моноаммонийной солью глицирризиновой кислоты
3.4. Изучение факторов, влияющих на связь «структура-активность»
кристафона
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ
Приложение 1. Проект ФСП Кристафона фосфат субстанция

Актуальность проблемы
Бифункциональные лекарственные вещества (ЛВ) обладают более широким спектром фармакологического действия и проявляют значительно меньшую токсичность, чем вещества с одной
фармакоформной группой. К таким соединениям относится оригинальный отечественный препарат кристафон, ЬГ350 которого в 10 раз больше по сравнению с изониазидом - фрагментом молекулы кристафона.
Сочетание свойств изониазида и пиримидиновых соединений позволяет успешно применять его при таких заболеваниях как лепра, туберкулёз, хламидиоз, трихомонадная, уреаплазменная и герпетическая инфекция в качестве эффективного иммономодулятора.
Действие кристафона связывают как с угнетением синтеза миколевых кислот клеточной стенки микобактерий изоникотиноилгидразидами, так и с ингибированием синтеза ДНК под действием пиридинового и пиримидинового фрагментов кристафона за счет снижения концентрации тимидинтрифосфата и дезокситимидинтрифосфата, и, соответственно, нарушения фосфатного обмена.
С другой стороны, кристафон обладает плохой растворимостью как в воде, так и в липидных средах, а, следовательно, имеет низкую биоусвояемость. При пероральном применении кристафона (капсулы, таблетки) почти 50% препарата выделяется через желудочно-кишечный тракт в неизменном виде. Низкая растворимость кристафона является

Кристафон (Кри) (Ы-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро(4Н)-пиримидин-5-суль-фон)-]Г -изоникотиноилгидразид)

методом люминолзависимой хемилюминесценции. Известно, что спонтанная хемилюминесценция (cXJI) отражает сдвиги в реактивности нейтрофилов непосредственно в организме. В то же время, индуцированная in vitro XJI показывает реакцию фагоцитов в ответ на присутствие объектов фагоцитоза.
Гепаринизированную (50 ед/мл) кровь разводили 1: 100 раствором Хенкса без фенолового красного. 1 мл разведенной крови вносили в силиконированные флаконы емкостью 20 мл, добавляли 0,1 мл 10'2 М раствора люминола (Chemapol, Чехия). Для стабилизации фоновой ХЛ флаконы выдерживали 15 мин при 37°С.
Измерение ХЛ проб проводили в жидкостно-стинцилляционном счетчике "Бета-1". После измерения спонтанной ХЛ в каждый флакон вносили по 0,1 мл стимулятора - зимозана, опсониризованного пулом крысиных сывороток. Измерения проводили в течение 6 секунд через каждые 10 минут и заканчивали через 10 минут после прохождения максимального уровня ХЛ. В контроле стимулятор заменяли раствором Хенкса (без фенолового красного). Каждый опыт ставили в трех повторах, учитывали средний результат (имп/мин) на пике ХЛ. Флаконы в промежутках между измерениями инкубировали при 37 °С.
Оценка влияния препаратов на гуморальный иммунный ответ (образование антител)
Эксперименты проводили на мышах-гибридах, самцах 6 недельного возраста (CBA[C57BL/6)F1/, весом 18-20 г (всего 60).
Для изучения влияния препаратов на гуморальный ответ, животным вводили стандартный антиген, а затем определяли количество образовавшихся специфических иммуноглобулинов.
При постановке опыта мышей контрольной и экспериментальных групп (1, 2, 3, 4, 5) иммунизировали внутрибрюшинно эритроцитами барана в дозе 6 10 6 (0,2 мл взвеси эритроцитов 3107) . Ежедневно в
течение 8 дней мышам экспериментальных групп вводили ректально