Антигипоксанты как средства церебропротекторной терапии ишемического инсульта

• Автор: Плотникова, Татьяна Макаровна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 1998
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 338 с. : ил.

СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ НИИ ФАРМАКОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СО РАМН
На правах рукописи
ПЛОТНИКОВА ТАТЬЯНА МАКАРОВНА
АНТИГИПОКСАНТЫ КАК СРЕДСТВА ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
14.00.25 - фармакология
Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук
Научный консультант:
заслуженный деятель науки РФ академик МАРІ, профессор А.С.Саратиков
Томск

СОДЕРЖАНИЕ

1. Общая характеристика работы
2. Церебропротекторная и гемореологическая терапия ишемического инсульта (Обзор литературы)
2.1. Блокаторы кальциевых каналов
2.2. Антиоксиданты
2.3. Антигипоксанты
2.3.1. Средства центрального действия, снижающие метаболизм
мозга при ишемии
2.3.2. Антиацидотические средства
2.3.3. Средства, восстанавливающие энергетический метаболизм мозга при ишемии
2.3.4. Средства, улучшающие кислородтранспортную функцию крови
2.4. Значение нарушений реологических свойств крови в патогенезе ишемического инсульта и их терапия
3. Материалы и методы исследования
3.1. Объекты исследования
3.2. Методики исследования
3.3. Техника проведения экспериментов
4. Церебропротекторные эффекты этомерзола в условиях ишемии
мозга
4.1. Оценка избирательного действия производных меркаптобензи-мидазола на кровоснабжение мозга
4.2. Церебропротекторные эффекты этомерзола, бемитила и кавин-тона в условиях острой транзиторной ишемии мозга у крыс
4.2.1. Изменения системного артериального давления, общего мозгового кровотока и напряжения кислорода в теменной коре крыс при острой транзиторной ишемии
4.2.2. Влияние кавинтона, бемитила и этомерзола при профилактическом и лечебном введении на мозговой кровоток и кислородное снабжение мозга у крыс в условиях острой транзиторной ишемии
4.3. Церебропротекторные эффекты этомерзола в условиях острой транзиторной ишемии мозга у кошек
4.3.1. Изменения системной и церебральной гемодинамики, кислородного метаболизма мозговой ткани у кошек с острой ишемией мозга
4.3.2. Влияние этомерзола на показатели системного и церебральной гемодинамики, кислородного метаболизма при острой транзиторной ишемии мозга у кошек
4.4. Церебропротекторные эффекты этомерзола у бодрствующих крыс с ишемией мозга
4.4.1. Изменения локального кровотока, показателей ЭЭГ и импеданса в теменной коре бодрствующих крыс с ишемией мозга
4.4.2. Влияние этомерзола на локальный кровоток, показатели ЭЭГ и импеданс теменной коры бодрствующих крыс при ишемии мозга
4.5. Механизм церебропротекторного действия этомерзола
4.5.1. Изучение механизма ослабления этомерзолом постишеми-ческой гипоперфузии
4.5.2. Изучение механизма ослабления этомерзолом постишеми-ческой гипооксигенации мозга
4.5.3. Влияние этомерзола на реологические свойства крови
4.5.4. Влияние этомерзола на состояние микроциркуляторного русла теменной коры крыс при ишемии мозга
4.5.5. Влияние этомерзола на перекисное окисление липидов в мозге крыс при острой транзиторной ишемии

естественного метаболического механизма адаптации к гипоксии способствует сочетание янтарной кислоты с активаторами сукцинатдегидрогена-зы: рибофлавином, изолимонной кислотой, пирацетамом и у-
оксибутиратом (ГОМК) [82].
В свою очередь, ГОМК обладает самостоятельным антигипоксическим эффектом, который хорошо изучен в эксперименте и подтвержден в клинических условиях. Под воздействием ГОМК ослабление гипоксии проявляется при различных ее видах [101, 177]. Влияние ГОМК на углеводный и энергетический обмен мозга при гипоксии можно определить как нормализующее: по сравнению с контролем препарат достоверно повышает содержание в мозге глюкозы, гликогена, АТФ, креатинфосфата, предупреждает нарастание лактацидоза в мозговой ткани у экспериментальных животных [131, 101, 130] и у больных с окклюзией магистральных артерий во время операции на сердце [32].
Механизм ослабления гипоксии у-оксибутиратом многогранен и включает способность активировать ГАМК-шунт (цикл Робертса) и, накапливая эндогенную янтарную кислоту, способствовать субстратной стабилизации дыхательной цепи, в частности при тотальной ишемии мозга [106]. Кроме того, препарат повышает коэффициент восстановленности пиридиновых нуклеотидов [33], снижает метаболический ацидоз [131], улучшает реологические свойства крови [151]. По данным Р.У.Островской [129], антигипок-сический эффект натрия оксибутирата проявляется в дозах, которым не свойственно депримирующее действие на ЦНС. Вместе с тем, существуют данные о том, что большие дозы натрия оксибутирата, подобно барбитуратам, оказывают угнетающее действие на ЦНС и, снижая метаболические потребности мозговой ткани, уменьшают дисбаланс между доставкой и потребностью мозга в кислороде [258].
Специальное изучение зависимости действия натрия оксибутирата от дозы выполнено М.Б.Плотниковым [136] в опытах на бодрствующих кошках с интрацеребральной геморрагией. Установлено, что препарат в седа-