Липоксигеназный метаболизм арахидоновой кислоты в нейтрофилах у онкологических больных

• Автор: Шевченко, Валерий Евгеньевич
• Шифр специальности: 14.00.14
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 1998
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 206 с. : ил.

7/-' # - З/Я, -
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР им. академика H.H. Блохина
На правах рукописи УДК 612.015.32:616
ШЕВЧЕНКО Валерий Евгеньевич
ЛИПОКСИГЕНАЗНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ В НЕЙТРОФИЛАХ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
14.00.14 - онкология
ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора биологических наук
Москва 1998

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
АЗКЦ - антителозависимая клеточная цитотоксичность;
АК - арахидоновая кислота;
БСТФА - КО-бис(триметилсил)трифторацетомид;
ВК - ’’волосатые” клетки;
ВКЛ - волосатоклеточный лейкоз;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ГГТК - 12Ь-гидрокси-5,8Д0-гептадекатриеновая кислота;
Г - КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор;
ГМ-КСФ - гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор; Г(П)ЭТК - гидро(пер)оксиэйкозатетраеновая кислота;
ЕР - система естественной резистентности организма;
ИЛ - интерлейкин;
ИНФ - интерферон;
КСМ - костномозговые саркомы;
КС - костные саркомы;
ЛГМ - лимфогранулематоз;
ЛО - липоксигеназа;
ЛТ - лейкотриены;
ЛТБ4 - лейкотриен Б4, 58,12К-дигидрокси-6,14-цис,-8Д0-транс-эйкозатетра-еновая кислота;
ЛИ - вариант лимфогранулематоза - лимфоидное истощение;
ЛП - вариант лимфогранулематоза - лимфоидное преобладание;
ЛХЛ - люминолусиленная хемилюминесценция;
ЛЦХЛ - люцигенинусиленная хемилюминесценция;
МК - меланома кожи;

МТ - мягкие ткани;
НЛ - нейтрофильный лейкоцит;
НС - вариант лимфогранулематоза - нодулярный склероз; 03 - опсонизированный зимозан;
ОПЕС - опухолеподобные поражения костей;
ОС - остеосаркома;
ПА - полиамины;
ПГ - простагландини;
ПК - протеинкиназа;
ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты;
ПХТ - противоопухолевая химиотерапия;
РА - рецепторы андрогенов;
РВ - респираторный взрыв;
РГ - рак гортани;
РЭ - рецепторы эстрогенов;
РЯ - рак языка;
РДПР - рак дна полости рта;
РМЖ - рак молочной железы;
СК - смешанно-клеточный вариант лимфогранулематоза; СМТ - саркома мягких тканей;
СС - синовиальная саркома;
СЮ - саркома Юинга;
УФ - ультрафиолетовый диапазон спектра;
ФБ - фосфатный буфер;
ФЛ- фосфолипаза;
ФМЛФ - Ы-формил-метионил-лейцил-фенил аланин;
ФНО - фактор некроза опухоли;
ХЛ - хемилюминесценция;
ХМЛ - хронический миелолейкоз;

12(8)- ГЭТК на цитоскелет раковых клеток опосредуется ПК-С и тирозин киназой [202].
Опухолевые клетки секретируют цитокины АМР (атокринные факторы подвижности), которые медиируют клеточную подвижность. Показано, что 12(8)-ГЭТК стимулирует подвижность клеток высокометастазирующей меланомы аналогично АМБ. В тоже время АМР усиливают экспрессию 12-ЛО в этих клетках. Показано, что эффект 12(8)- ГЭТК связан с стимулированием фосфо-рилирования рецепторов АМР-Я [134].
12(8)-ГЭТК стимулировала инвазию клеток человеческой меланомы 983Ь через фибронектин, которая блокировалась антителами к интегрину [172].
При изучении механизма действия 12(8)-ГЭТК на полимеризацию актина в клетках меланомы В16 было показано, что ингибитры ПК-С подавляли ее действие в отличии от ингибиторов ПК-А [158].
Как известно, катэпсин Б и Л играют важную роль во внутриклеточном и внеклеточном протеолизе в нормальных и злокачественных процессах. Направленный внеклеточный протеолиз, регулируемый секрецией катэпсинов может облегчать процесс инвазии. На примере клеток рака легкого показано специфическое действие на синтез катэпсина Б 12(8)-ГЭТК, тогда как 12(ТК)-ГЭТК, и 5(8)-ГЭТК были не эффективны. Наибольшей эффект наблюдался в случае клеток аденокарциномы легкого и не обнаружен для недифференцированной чешуйчатой карциномы. Так как опухолевые клетки не обладали заметной 12-ЛО активностью, авторами был предложен паракринный механизм ействия 12-ГЭТК [234].
ЛО метаболиты АК играют важную роль в взаимодействии раковых и эндотелиальных клеток. Показано, что предварительное инкубирование клеток ме-тастазирующего рака молочной железы (МСГ-7) с ингибиторами ЛО приводило к ингибированию адгезии раковых клеток на эндотелиальных [171].
Продемонстрировано участие ЛО пути в регуляции роста рака легкого и рака молочной железы. В частности на пяти клеточных линиях рака молочной же-