Методология прогнозирования свойств химических соединений и ее программная реализация

• Автор: Кумсков, Михаил Иванович
• Шифр специальности: 05.13.17
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 1997
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 355 с. : ил.

Содержание
Введение
Глава 1. Методы и программы установления зависимостей структура-свойство химических веществ
1.1 Квантовохимические методы
1.2 Анализа пространственных соответствий в системе “рецептор-лиганд”
1.3 Построение ОБАИ-моделей - количественных корреляций "структура - биологическая активность"
1.3.1 Параметрическое описание молекул
1.3.2 ОБАИ-анализ трехмерных молекул
1.3.3 Трехмерные дескрипторы молекул
1.3.4 Подструктурные молекулярные дескрипторы
1.4 Построение количественных корреляций "структура- физикохимическое свойство"
1.4.1 Аддитивные подходы оценки физико-химических свойств веществ
1.4.2 Теоретико-графовые индексы молекулярных структур
1.4.3 Использование мер подобия молекул
1.5 Выводы
Глава 2. Формирование структурных дескрипторов молекулярных графов
2.1 Задача построения количественных корреляций "структура-свойство" как задача распознавания образов
2.2 Структурные дескрипторы и структурные спектры
2.2.1 Формирование матрицы "молекула-признак" ЮЗАП-матоицы')
2.2.2 Маркирование атомов
2.2.3 Свойства структурных спектров маркированных графов

2.3 Несвязные фрагменты и их представление
2.3.1 Примитивы описания молекулярных графов
2.3.2 Кодирование несвязных фрагментов
2.4 Алгоритмы анализа структур молекулярных графов
2.4.1 “Волновой” алгоритм и матрица расстояний графа
2.4.2 Связность графа
2.4.3 Алгоритмы работы с кольцевыми системами М-графа
2.5 Выводы
Глава 3. Применение эволюционных алгоритмов для решения ОЗАзадачЮ1
3.1 Метод Группового Учета Аргументов (МГУА)
3.1.1 Общая схема МГУА
3.1.2 Модифицированная схема построения семейств ОЗАИ-уравнений
3.2 МГУА-поиск сложных фрагментов, адекватных свойству
3.2.1 Обобщенные фрагменты М-графов
3.2.2 Составные фрагменты М-графов
3.2.3 Относительные фрагменты М-графа
3.3 Генерация молекулярных графов с использованием эволюционных алгоритмов
3.3.1 Переборное решение обратной ОБАР-задачи
3.3.2 Схема эволюционной генерации молекулярных графов
3.3.3 Алгоритм эволюционной генерации
3.4 Выбор метрик М-графов с помощью генетического алгоритма
3.4.1 Схема отбора метрики
3.4.2 Генетический алгоритм
3.5 Выводы
Глава 4. Программная система для конструирования ОЗАИ-моделей
4.1 Основные типы данных и программные модули ОЗАИ-системы
4.2 Объектно-ориентированый подход к представлению структур данных в ОвАИ-системе
4.2.1 Компьютерное представление М-графа

4.2.2 Компьютерное представление представление обучающей БД
4.2.3 Компьютерное представление МГУА-данных
4.3 Программная система BIBIGON
4.3.1 Базовые маркеры атомов
4.3.2 Работа пользователя с системой
4.4 Программная система ChemAdd - развитие системы BIBIGON
4.4.1 Редактор обучающей выборки химических структур
4.4.2 Массовая генерация и селекции графов как метод решения обратной QSAR-задачи
4.4.3 Проблема отказа от прогноза свойства сгенерированной структуры
4.5 Организация базы знаний, надстраиваемой над структурными БД
4.6 Выводы
Глава 5. Прогнозирование физико-химических свойств веществ
5.1 Свойства алканов
5.2 Энтальпия образования веществ разных химических классов
5.3 Поляризуемость молекул
5.4 Температура кипения для фуранов/тетрафуранов и тиофенов
5.5 Липофильность замещенных бензолов
5.6 Чувствительность к удару нитросоединений
5.7 Температура плавления нитросоединений
5.8 Хроматографическая подвижность антрациклиновых антибиотиков ряда даунорубицина
5.9 Анализ большой СБД по липофильности
5.10 Анализ большой СБД по 13С спектрам
5.11 Выводы
Глава 6. Прогнозирование биологической активности
6.1 Использование трехмерного представления молекул
6.1.1 Антибактериальная активность триазинов
6.1.2 Анти-ВИЧ активность

был разбит на 100 равных участков, если на участке l(s) (как функция s) обращалась в ноль, то булевской переменной, соответствующей этому участку, присваивалось значение "1". Таким образом, каждой структуре обучающей СБД, состоящей из 219 соединений, проявляющих седативный (79 молекул) или транквилизирующий (140 молекул) эффект, был поставлен в соответствие двоичный вектор, содержащий 100 компонент. Построенная дискриминантная функция на скользящем контроле (10 прогонов по схеме "leave-out-ten") показала 90% правильных предсказаний, что являлось весьма хорошим результатом для такой большой выборки весьма химически разнородных соединений. Эта выборка ранее исследовалась Jurs с соавторами [135], которые получили QSAR-модели с сопоставимым прогностическим качеством. QSAR исследование молекулярного преобразования для топологической матрицы расстояний в 90-х годах проводил King с соавторами [136,137].
Основываясь на функции молекулярного преобразования l(s), Новиков и Раевский в 1982 году ввели функцию радиального распределения f(r) [138]:
2 * ш ах
f(r)= — f si (s) exp ( — bs 2 ) sin( sr )d s *
Эта функция представляет собой спектр межатомных расстояний, интенсивность которого определяется видом атомов, находящихся на данном расстоянии друг от друга, и динамикой изменения этого расстояния в процессе внутримолекулярных колебаний. Современная вычислительная техника позволяет расчитывать на ПЭВМ и использовать (как QSAR признаки) функции l(s) и f(r), достаточно сложные в вычислительном отношении. Представляется перспективным систематическое исследование их поведения на обучающих БД различных химических классов.
MSA - Molecular Shape Analysis В 1980 году Hopfinger предложил проводить QSAR исследование биологически активных соединений с помощью анализа молекулярных форм (MSA) [139]. Для каждой пары (i,j) молекул обучающей БД (после попарного выравнивания конформаций) вычислялась величина V0(i,j) взаимного пересечения молекулярных объемов по формуле: