Влияние нейротрофического фактора мозга (BDNF) на эпигенетически и генетически детерминированные нарушения поведения

• Автор: Морозова, Марьяна Владимировна
• Шифр специальности: 03.03.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 118 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Нейротрофические факторы как перспективное терапевтическое средство в лечении эмоциональных и нейродегенеративных расстройств
1.1. Семейства нейротрофических факторов
1.2. В БОТ: общая характеристика
1.2.1. Функции ВБИЕ
1.2.2. ВБ№ и патологические состояния
1.2.3. Участие ВБ№ в механизмах действия антидепрессантов
1.2.4. Терапевтические эффекты В БИР
1.3. ОБ1ЧР: общая характеристика
1.3.1. Функции ОБЖ
1.3.2. Терапевтические эффекты ОБ№
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Экспериментальные модели
2.1.1. Генетические модели
2.1.2. Эпигенетическая модель пренатального воздействия стресса и
алкоголя
2.2. Экспериментальные методы
2.2.1. Тестирование поведения
2.2.2. Препараты. Введение препаратов
2.2.3. Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Изучение действия центрального введения В БОТ на генетически
детерминированное патологическое поведение мышей
3.1.1. Влияние ВБИЕ на поведение мышей линии АБС
3.1.2. Влияние ВВКР на поведение мышей линии СВА
3.1.3. Влияние ВБ№ на поведение мышей линии БВА/2
3.2. Эпигенетическая модель пренатального воздействия этанола и стресса
3.2.1. Исследование влияния этанола и стресса в пренатальном периоде на поведение самцов мышей
3.2.2. Влияние центрального введения В БИР на поведение самцов мышей, подвергавшихся пренатально действию этанола и стресса
3.2.3. Влияние центрального введения ОБИР на поведение самцов мышей, подвергавшихся пренатально действию этанола и стресса
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
Список цитируемой литературы
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
На протяжении многих десятилетий считалось общепризнанным, что «нервные клетки не восстанавливаются» и в зрелом мозге происходят только процессы нейродегенерации. Однако в 1965 году Altman и Das открыли, что во взрослом мозге, а именно, зубчатой извилине крыс, происходит нейрогенез. Этому предшествовало открытие в начале 50-х годов ростового фактора нервов (NGF), который на протяжении многих десятилетий был известен как прототипичный нейротрофический фактор (Levi-Montalcini, 1987). Многолетние исследования действия NGF in vivo и in vitro показали жизненно важную роль данного фактора в развивающихся симпатических и сенсорных нервных клетках, а также способность управлять ростом и регенерацией аксонов сенсорных и симпатических нейронов в соответствии с его концентрационным градиентом (нейротропизм) (Johnson, 1999; Levi-Montalcini, 1987). Однако данные эффекты были выявлены на периферии, а не в центральной нервной системе. В 1982 году уже непосредственно из мозга свиньи был выделен нейротрофический фактор мозга (BDNF), и на культуре клеток раскрыта его способность поддерживать выживание сенсорных нейронов зрелого мозга (Barde et al., 1982). Начался новый этап развития нейронауки.
BDNF является маленьким димерным протеином, который принадлежит к семейству нейротрофинов. Действует через p75NTR (р75 neurotrophin receptor) рецептор, общий для всех нейротрофинов, и специфичный для BDNF тирозинкиназный TrkB рецептор (Lu et al., 2008).
Наибольшая экспрессия BDNF выявлена в таких структурах центральной нервной системы, как гиппокамп, мозжечок, кора (Davis, 2008), гипоталамус, перегородка (Katoh-Semba et al., 1997). Кроме того, обнаружена экспрессия данного нейротрофического фактора в ганглиях задних корешков спинного мозга, спинном мозге, сердце, селезенке (Yamamoto et al., 1996), печени (Katoh-Semba et al., 1997), нейронах тазовых ганглиев (Squillacioti et al., 2008), в тромбоцитах крови (Pliego-Rivero et al., 1997; Watanabe et al., 2010).
К настоящему времени открыто, что BDNF участвует в выживании и регуляции функционирования нейронов как на протяжении развития (Segal, 2003), так и во взрослом мозге (McAllister et al., 1999). Он вовлечен в формирование

1.3.2. Терапевтические эффекты
СЮКР представляет собой крупный пептид, который так же, как и ВОЫР не проходит через гематоэнцефалический барьер. Стратегии доставки СЮМР в мозг в настоящее время различные и включают периодические инъекции, продолжительное введение, высвобождение из инкапсулированных генетически сконструированных клеток, перенос гена через вирусные векторы, введенные в мозг (Вгшкйп 2002, Кнлк е( а1., 2004), также показана эффективность неинвазивного интраназального введения СЮХР (М1у1юге, 2008).
Среди уже известных трофических факторов вООТ и другие члены его семьи имеют сильное и специфическое действие на дофаминергические нейроны. Так, на культурах ткани среднего мозга эмбриона, рекомбинантный человека способствовал выживанию и морфологической дифференциации дофаминергических нейронов и повышал их высоко специфичный обратный захват дофамина (1лп Н а1., 1993). Поэтому СПИР активно изучается как потенциальное терапевтическое средство для лечения состояний, вовлекающих дофаминергическую систему, например, болезни Паркинсона, которая характеризуется прогрессивной дегенерацией дофаминергических нейронов среднего мозга.
Основная масса исследований проводится на лабораторных животных или культурах клеток. Введение в стриатум крыс 6-гидроксидопамина приводит к дегенерации дофаминовых аксонов и вызывает симптомы, подобные симптомам болезни Паркинсона. на данной модели проявляет нейротрофические
эффекты, как на уровне клеточных тел в черной субстанции, так и на уровне аксональных окончаний в стриатуме. Таким образом, введение ОПЫТ в стриатум, по-видимому, является эффективным методом индуцирования прорастания аксонов и их регенерации, которые сопровождаются восстановлением спонтанного сенсомоторного поведения (В]бгк1ипс1 е! ак, 1997).
На экспериментальной модели болезни Хантингтона (трансгенных мышах N171-82(5) также была показана эффективность ОПИТ. Доставка ОПЫТ в стриатум мышей при помощи вирусного вектора уменьшало нарушения моторных функций, что было связано с анатомическим сохранением числа и размера стриатных нейронов. Кроме того, мыши, обработанные ОП№, имели меньший процент