Новый подход к снижению прооксидантной активности токсичных оловоорганических соединений с использованием "антиокислительных ловушек"

• Автор: Грачева, Юлия Александровна
• Шифр специальности: 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 159 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение
Глава I. Обзор литературы
1.1. Оловоорганические соединения в окружающей среде
1.2. Токсичность оловоорганических соединений
1.3. Способы детоксикации оловоорганических соединений
1.4. Оловоорганические соединения - перспективные цитотоксичные агенты для клинического применения
Глава 2. Обсуждение результатов
2.1. Влияние оловоорганических соединений и их комплексов на пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты, как структурного фрагмента липидов
2.1.1. Влияние оловоорганических соединений на пероксидное окисление Z—9- октадеценовой кислоты
2.1.2. Влияние комплексов оловоорганических соединений на пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты
2.2. Применение «антиокислительных ловушек» для снижения прооксидантного действия оловоорганических соединений
2.2.1. Пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты в присутствии
2,6 - ди-»гре»з-бутилфенола и оловоорганических соединений
2.2.2. Пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты в присутствии свободного основания лгезо-тетра(3,5-ди-/ирет-бутил-4-
гидроксифенил)порфирина и оловоорганических соединений
2.2.3. Пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты в присутствии 2,6-ди-т/?е/и-бутилфенолов, содержащих фосфонатные группы
2.2.4. In vitro пероксидное окисление липидов гомогенатов печени лабораторных животных

2.2.5. In vivo активность свободного основания тетра(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)порфирина в снижении токсичного действия хлорида
триметилолова
2.3. Цитотоксическая активность комплексов оловоорганических
соединений с гетероциклическими лигандами
2.3.1. Влияние комплексов оловоорганических соединений на активность липоксигеназы
2.3.2. Изучение антипролиферативной активности комплексов
оловоорганических соединений
Глава 3. Экспериментальная часть
Выводы
Список литературы

ВВЕДЕНИЕ
Широкое применение оловоорганических соединений общей формулы Кп8пХ4_п в различных областях является антропогенным фактором накопления этих веществ в окружающей среде.
Токсические эффекты оловоорганических соединений обусловлены несколькими факторами: ингибированием ферментных систем за счет связывания атома 8п с 8Н-группами белков; повреждением биомембран за счет липофильных свойств Кп8п4_п; образованием реакционноспособных радикальных частиц при гемолитическом разрыве связи 8п-С; генерированием активных метаболитов кислорода (АМК); образованием токсичных метаболитов Кп8пХ4.п и т.д. Следствием этих процессов является, общая высокая токсичность и неспецифичность действия оловоорганических соединений.
Объективная оценка химического загрязнения биоты требует более углубленного изучения молекулярных механизмов токсичности органических производных 8п и, в тоже время, является основой для поиска новых эффективных детоксицирующих агентов, обеспечивающих снижение экотоксикологического стресса, вызванного данными металлоорганическими соединениями.
С другой стороны способность оловоорганических соединений накапливаться в клетке, а также их высокая токсичность позволяет рассматривать эти соединения в качестве перспективных фармакологических препаратов специфичного действия, например, цитостатиков.
Цель настоящей работы заключается в изучении влияния оловоорганических соединений общей формулы Ып8пХ4_п на биохимически значимые процессы, такие как пероксидное окисление липидов с использованием ненасыщенных жирных кислот, биомембран, ферментов

металл, а также достаточно медленной скоростью гидролиза с участием связей 8п-М, Зп-Б [110].
Также были изучены и частично описаны оловоорганические комплексы с лигандами, содержащими донорные атомы серы. Оловоорганические фрагменты являются ключевыми в механизме дитотоксичности, но лиганд также играет важную роль в адресной доставке молекулы к мишени, предотвращая нежелательные обменные реакции с биомолекулами. Лиганды, содержащие атомы серы, представленные, широким спектром химических структур, также могут подходить для решения поставленной задачи поиска противоопухолевых средств, в ряду оловоорганических комплексов.
Известно, что в организме ненасыщенные жирные кислоты (арахидоновая, линоленовая и др.) окисляются в присутствии ферментов до простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов и других сигнальных молекул (схема 1).
Схема
ЭПОКСИ- И гидрокси-
производные
монооксигеназа
продукты / / // липоксигеназа
неферментативных -<---/ * лейкотриены
реакдий ///СНз
простата ндины п роста циклины тромбоксаны
Наиболее известными продуктами липоксигеназной ветви арахидонового каскада являются лейкотриены, которые обладают разнообразными свойствами, в частности, принимают активное участие в развитии процессов с противовоспалительной компонентой, взаимодействуя со специфическими рецепторами, стимулируют рост