Th1/Th2-поляризация как эпигенетический механизм формирования разных вариантов иммунопатологии при реакции "трансплантат против хозяина"

• Автор: Кудаева, Ольга Тимофеевна
• Шифр специальности: 14.00.36
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 226 с. : 42 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ стр
ВВЕДЕНИЕ
ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 1. Принципы внутрисистемной регуляции иммунных
реакций ТЬ1ТЬ2 поляризация иммунного ответа
1.1. Процессы дифференцировки Тхелперных клеток
1.2. Фенотипические отличия ТЫ и ТЬ2субпопопуляций
1.3. ТЫи ТЬ2зависимый синтез иммуноглобулинов
1.4. Регуляция выбора ТЫ или ТИ2 дифференцировки г
1.4. Г. Субпопуляции антигенпрезентирующих клеток
1.4.2. Другие клеточные популяции
1.5. Нейроэндокринная регуляция баланса ТЫТ2
1.5.1. Влияние стресса на баланс ТЫТЬ2
1.5.2. Влияние половых гормонов на баланс ТЫТЬ2
1.6. Участие ТЫ и ТЬ2клеток в иммунных процессах
ГЛАВА 2. Реакция трансплантат против хозяина
2.1. Индукция РТПХ
2.2. Острая РТПХ
2.3. Хроническая РТПХ
2.4. Модуляция течения РТПХ
ГЛАВА 3. Развитие скелетной мускулатуры как один из факторов,
определяющих состояние иммунной системы
3.1. Изменения параметров иммунной системы после физических
нагрузок
3.1.1. Изменения параметров врожднного иммунитета г
3.1.2. Изменения параметров адаптивного иммунитета
3.1.3. Состояние иммунитета на фоне регулярных физических
нагрузок
3.2. Возможные механизмы, опосредующие действие физических
нагрузок на иммунитет
3.2.1. Сресс, вызванный физическими нагрузками
3.2.2. Воспалительные процессы, вызванные повреждением мышечной ткани при нагрузках
3.2.3. Изменения терморегуляционного режима
3.2.4. Концентрация глутамина при физических нагрузках
ЧАСТЬ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
ЧАСТЬ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ГЛАВА 1. Два варианта хронической РТПХ, индуцированной полуаллогенным переносом в системе
1.1. Гетерогенность реципиентов, выявляемая при развитии хРТПХ в полуаллогенной системе 2
1.2. Наличие признаков хронической РТПХ
1.2.1. Развитие спленомегалии
1.2.2. Морфология тимуса
1.2.3. Поликлональная активация В клеток
1.2.3.1. Уровень I в периферической крови
1.2.3.2. Продукция антител против ДНК
1.3. Морфологическая характеристика поражения почек
ГЛАВА 2. Характеристика основных параметров иммунной системы реципиентов и
2.1. Процессы кроветворения
2.2. Макрофагальиое звено
2.3. Характеристика иммунных параметров в опытах i viv
2.3.1. Содержание 1 Вклеток в селезнке реципиентов
2.3.2. Иммунный ответ на Тзависимый антиген
2.3.2.1. Динамика гуморального ответа на ЭБ мышей
2.3.2.2. Уровень I и Iответа у реципиентов с хРТПХ
2.3.2.3. Выраженность клеточного ответа у реципиентов с
2.4. Характеристика функциональной активности Т и В лимфоцитов
i
i vi
2.4.1. Пролиферативный ответ спленоцитов мышей с хРТПХ в смешанной культуре лимфоцитов
2.4.2. Пролиферативный ответ спленоцитов мышей с хРТПХ на Т
и Вклеточные мито.гены
2.4.3.Синтез I в культуре спленоцитов и клеток костного мозга мышей с хРТПХ
2.5. Определение соотношения подклассов иммуноглобулинов
II2 сыворотке крови мышей с хРТПХ
Глава 3. Модуляция развития иммунопатологических состояний, индуцированных хронической РТПХ
3.1 Изменение баланса 2клеток
3.1.1. Воздействия, сдвигающие баланс 2 клеток и сторону
3.1.2.Воздействия, сдвигающие баланс 2 клеток в сторону
3.2. Воздействия на кроветворные клеткипредшественники
3.2.1. Влияние ФИПна частоту развития иефрита
3.2.2. Влияние эритропоэтииа на соотношение
3.3. Возможность использования данной модели для тестирования препаратов
3.4. Сравнение вариантов хРТПХ в контроле и на фоне введения плазмиды
ГЛАВА 4. Механизмы формирования иммунопатологических состояний при хронической РТПХ
4.1. Участие I1 в развитии разных вариантов хРТПХ
4.2. Изучение возможных эффектов других популяций на функциональную активность лимфоцитов в опытах i vi
4.3. Изучение обратимости процессов, возникающих при хРТПХ
4.4. Изучение возможности переноса иммунопатологического
сосотояния, возникающего при хРТПХ
ГЛАВА 5. Факторы, обусловливающие развитие у генетически однородных реципиентов разных вариантов хронической РТПХ
5.1. Гормональный статус и журеципиентов
5.1.1. Характеристика фаз полового цикла у мышей с хРТПХ
5.1.2. Морфологическое исследование надпочечников мышей с хРТПХ
5.1.3. Определение уровня кортикостерона и половых гормонов у и реципиентов
5.2. Влияние физических нагрузок на иммунную систему
5.2.1. Выбор экспериментальной модели
5.2.2. Влияние регулярных физических тренировок разной продолжительности на иммунные параметры
5.2.2.1. Влияние непродолжительных тренировок на иммунную систему
5.2.2.2. Влияние тренировок умеренной продолжительности на иммунную систему
5.2.2.3. Влияние истощающих тренировок на иммунную
систему
5.2.3. Влияние физических нагрузок на развитие хРТПХ
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Отличия и 2 по поверхностным маркерам не имеют ярко выраженного характера, что делает затруднительным количественное определение субпопуляций по их оценке. Особенно это относится к ранним стадиям дифференцировки, так что наилучшим способом разграничить и 2 пока является определение продуцируемых ими знаковых цитокинов I для и I4 для 2. Экспрессия некоторых маркров поначалу была показана исключительно для одной из субпопуляций, но в дальнейшем их обычно определяли, хотя и в менее выраженном виде, и для другой. Так, на 1 клетках более активно экспрессируются , 3, , , тогда как на 2 , , I. Клетки экспрессируют гены цепи I, цепи I, I, лиганда1 гликопротеина Рселектина, рецепторов хемокинов 1, X3 и 5, обеспечивающих их селективную миграцию в очаги воспаления, маркерные молекулы iЗ и 2 . К маркрам, преимущественно экспрессированным на 2, относятся рецепторы хемокинов 3, 4, 8, а также I1подобная молекула . Повидимому, выполняет важную роль в генерации субпопуляции 2 i viv. Антитела против ослабляют эозинофилию при воспалении и супрессируют продукцию ТЬ2цитокинов i viv мыши с недостаточностью развивают дефектный ответ на i i i . Показана значимость экспрессии 1 для продукции ТЬ2клетками 4 и I5 блокирование связывания I1,2 приводит к резкому повышению уровня их образования В. Наблюдаются отличия в биохимических механизмах активации и 2. Так, стимуляция сАМР вызывает ингибицию продукции цитокинов в субпопуляции и стимуляцию в субпопуляции 2 для последних характерна сАМРиидуцированная МАРК. РКА . Субпопуляции и 2 отличаются спектром синтезируемых цитокинов. I2. Некоторые цитокины продуцируются и той, и другой субпопуляциями. Это I3, , , . Другие обнаруживают выраженную специализацию I2, I, характерны для , I4, I5, I6, I9, I, I для 2 , . ТН2зависимый синтез иммуноглобулинов. Хотя активация клеток связана, в основном, с клеточноопосредованными иммунными реакциями, они также стимулируют продукцию антител Влимфоцитами. Однако и 2 вызывают синтез разных классов и подклассов иммуноглобулиновых молекул. Основной иммуноглобулин I, на долю которого приходится около общего количества всех иммуноглобулинов периферической крови высших позвоночных, представлен у мыши подклассами I 1, 2, I2 и I3. Несмотря на небольшое различие в строении константной области тяжлых цепей, разные подклассы отличаются по своим биологическим функциям комплементсвязывающей активности, скорости катаболизма, образованию преципитирующих или непрецигштирующих иммунных комплексов, способности к фиксации в коже и переносу через плаценту, цитофильному связыванию. О.Н. Дендритные фолликулярные клетки лучше связывают иммунные комплексы, в состав которых входят I2 и I2, по сравнению с I и I3 i . При иммунизации антигенами, относящимися к разным типам, образуются разные подклассы I антител. I3 антител . При ответе на вирусную инфекцию среди общего антивирусного I доминирует 2, причем при различных вирусах его доля примерно постоянна, I 1, I2, I3 антитела показывают большие относительные колебания i . I образуется в высокой концентрации при ответе на сильный тимусзависимый белковый антиген i . Генерирование эффективного гуморального ответа требует множества сигналов, в частности, наличия молекул цитокинов для инициации и переключения классов иммуноглобулинов. У мышей Вклетки переключаются на выработку I и I после воздействия I4 или I, продукция I2 осуществляется под влиянием I С. М., , , , . Предполагается, что клетки также играют важную роль в регулировании продукции I2, так как они являются весьма значимым источником I при инфекциях, вызванных различными патогенами. Введение мышам I увеличивает количество I2 и уменьшает I, но его действие опосредовано повышением I и снижением I4 i . Продукция I и I связана с активацией 2, тогда как синтез 2 осуществляется с участием ТЫ, но абсолютные уровни I2 и I регулируются различными механизмами. При исследовании отношения между АГслецифичным и общим уровнем I у мышей, иммунизированных овальбумином, была обнаружена строгую корреляцию между специфичным и общим уровнем I и, в меньшей степени, I, что говорит о том, что их повышенный уровень является результатом увеличения титра специфичных антител.