Резистентность к ингибитору тирозинкиназы BCR-ABL у больных в фазе акселерации миелолейкоза

• Автор: Круглов, Сергей Сергеевич
• Шифр специальности: 14.00.29
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 103 с. : 25 ил.

1.1 Современные представления о патогенезе ХМЛ И

, . 1.1.1 Характеристика фаз ХМЛ

1.2 История создания, строение и механизм действия иматиниба

1.3 Клиническая эффективность иматиниба.

1.4 Резистентность к нматинибу

1.4.1 Мутации гена .

1.4.2 Амплификация гена

1.4.3 Лекарственная устойчивость, связанная с повышенным

выведением препарата из клетки, обусловленная белками транспортерами

1.4.3.1 Ргликопротсни .

1.4.3.1.1 Резистентность, обусловленная Ргликопротеином

1.4.3.2 Транспортные белки и
и их роль в резистентности к иматинибу.
1.4.4 Фармакокинетическая резистентность к иматинибу, т
обусловленная а1 кислый гликопротсином
1.4.5 Инактивация иматиниба в печени .
1.4. протеин.
1.5 Пути преодоления резистентности к иматинибу
1.5.1 Комбинированная терапия
1.5.2 Преодоление устойчивости, связанной с повышенным
выведением иматиниба.
1.5.3 Увеличение дозы иматиниба.
1.6 иматиниб и новые направлення терапии ХМЛ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Характеристика больных.
2.2 Назначение исследуемого препарата
2.2.1 Изменение дозы иматиниба. 4Г
2.3 Оценка эффективности терапии нматипибом
2.4 Методики, используемые для определения роли Ргликоиротеина
в развитии резистентности к иматинибу .
2.4.1 Методика иммунопитохимичсской оценки экспрессии ,
2.4.2 Окраска клеток флуоресцентным краситилсм родамин 3
2.4.3 1Сшифт анализ. ,
2.5 Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1 Гематологический ответ.
3.1.1. Первичная гематологическая резистентность.
3.1.2. Вторичная гематологическая резистентность.
3.1.3. Тактика преодоления первичной и вторичной
гематологической резистентности.
3.2 Цитогенетический ответ1.
3.2.1 Цитогенетическая резистентность к иматинибу
3.3 Дополнительные хромосомные аберрации, как возможная причина возникновения первичной и вторичной резистентности к иматинибу
3.3.1 Прогностическое значение дополнительных хромосомных поломок, выявленных на момент начала терапии иматинибом
3.3.2 Дополнительные хромосомные поломки, возникающие
в процессе терапии иматинибом.
3.4 Выживаемость
3.4.1 Общая и безрецидивная выживаемость
3.4.2 Выживаемость в зависимости от количества
и характеристики признаков ФА.
3.4.3 Выживаемость в зависимости от наличия признаков ФА
на момент начала терапии иматинибом.
3.4.4 Неблагоприятные признаки, выявляемые до начала терапии иматинибом и их прогностическое значение у больных в ФА ХМЛ
3.4.5 Выживаемость в группе пациентов с ранним развитием ФА
с длительностью ХМЛ до начала иматинибом менее месяцев.
3.5 Исследование роли Ргликопротеина в развитии резистентности.
3.5.1 Лматиниб как субстрат Ргликонротеина.
3.5.2 Экспрессия Ргликопротеина и его функциональная активность
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .
ВЫВОДЫ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Список литературы


Активация сигнального пути, контролирующего пролиферацию клеток, активирует ряд генов, в частности МУС и гены семейства X, что в конечном итоге приводит к снижению зависимости активности клетокносителей гена от регулирующего влияния ростовых факторов, уменьшает их адгезию к строме костного мозга и снижает чувствительность к сигналам апоптоза 2,8. Таким образом, траислокация 9 приводит к образованию слитного гена и белка , нарушающего функцию клетки увеличивается ее пролиферативная активность, снижаются адгезия к белкам стромы костного мозга, межклеточное взаимодействие и ингибируется апогпоз. В последние годы получены сведения, что поражение происходит именно на уровне стволовой клетки, что существенно затрудняет терапию. Также появились данные, что активация различных тирозинкиназ является пусковым механизмом, общим для различных миелопролиферативных заболеваний 2,1. Характеристика фаз хронического миелолеикоза Для X1 характерно постепенное нарастание злокачественности, генетической нестабильности опухоли и развития резистентности к проводимой терапии. Как правило, в клиническом течении болезни можно выделить 3 стадии хроническую ХФ, фазу акселерации ФА и бластного криза БК. В подавляющем большинстве случаев болезнь диагностируется в относительно доброкачественной и хорошо поддающейся лечению ХФ. Первыми е симптомами бывают слабость, потливость, снижение массы тела, утомляемость, тяжесть в левом подреберье. Некоторые пациенты в момент диагностики не имеют никаких жалоб, и часто болезнь устанавливается лишь по случайно выявленным изменениям в гемограмме. ХФ.