Средства регуляции ферментативных систем детоксикации среди ациклических и гетероциклических азотсодержащих соединений : Экспериментальное исследование

• Автор: Ахмеджанов, Рафик Равильевич
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 228 с. : ил

Содержание
1. Общая характеристика работы
2. Низкомолекулярные органические соединения регуляторы
активности монооксигеназной системы печени обзор литературы.
3. Материалы и методы исследования.
4. Результаты исследования
4.1. Влияние ациклических и гетероциклических азотсодержащих соединений на монооксигеназную систему печени экспериментальных животных.
4.1.1. Влияние ациклических и гетероциклических азотсодержащих соединений на монооксигеназную систему печени i viv
4.1.1.1. Ациклические азотсодержащие соединения
4.1.1.2. Гетероциклические азотсодержащие соединения.
4.2. Исследование взаимодействия ациклических и гетероциклических азотсодержащих соединений с монооксигеназной
системой печени методом электронной спектроскопии.
4.2.1. Ациклические азотсодержащие соединения.
4.2.2. Гетероциклические азотсодержащие соединения
4.3. Взаимосвязь структура влияние на монооксигеназную систему печени для ациклических и гетероциклических азотсодержащих соединений
4.3.1. Количественные соотношения структураконстанта диссоциации для комплексов микросомального цитохрома Р0 с некоторыми ациклическими и гетероциклическими азотсодержащими соединениями.
4.3.2. Спектральное исследование ферментсубстратных комплексов некоторых биологически активных соединений с цитохромом Р0 и внеэкспериментальное прогнозирование констант диссоциации этих комплексов.
4.4. Конструирование новых лигандов цитохрома Р0 среди соединений мочевины
4.5. Влияние некоторых азотсодержащих соединений лигандов
цитохрома Р0 на монооксигеназную систему печени
5. Заключение.
6. Выводы
7. Список литературы
циклогексильную группу, не вызывают индукции цитохрома Р0. Авторы предполагают, что 2Мегруппа необходима для связывания спирогидантоинов с рецептором, обеспечивающим инициацию синтеза цитохрома Р0 7, 8.
Пероральное введение крысам СпрэгДоули в течение трех дней клотримазола и миконазола имидазольных противогрибковых средств в дозе 0 мгкг приводит к значительному увеличению содержания цитохрома Р0 в микросомах печени. Иммунохимическими методами показано, что клотримазол и миконазол повышают содержание цитохромов Р0Ье, индуцируемых фенобарбиталом. Причем эти же соединения повышали уровень цитохромов Р0, индуцируемых ароматическими углеводородами. Кроме того клотримазол и миконазол повышают уровень цитохрома Р0р, индуцируемого глюкокортикоидами. Таким образом, указанные соединения одновременно являются индукторами трех типов ФБ, X и 9.
Другая группа исследователей вводила крысамсамцам линии Вистар внутрибрюшино в дозе 0,2 ммолькг клотримазол и его структурные аналоги дехлорированный клотримазол, его производное с триазоловым гетероциклом вместо имидазола, а также дифенилимидазол, 4дифенилметилпиридин и 4бензилпиридин. Методом иммуноблотинга было установлено, что клотримазол и его аналоги повышают содержание в микросомах печени крыс цитохромов Р0Ье 9.
Введение


Однократное введение ТФД в дозе мгкг сопровождается выраженной индукцией цитохромов Р0 II1II2 и существенным увеличением бензфетаминМдеметилазной активности. Таким образом, ТФД является сильным индуктором ФБтипа, причем индуцирующий эффект достигается однократным введением ТФД в дозе, на порядок меньшей, чем доза фенобарбитала. Авторы считают, что дозы ТФД, вызывающие заметную индукцию монооксигеназы, достаточно малы, а эффективность достаточно велика, что позволяет предположить высокое сродство к гипотетическому рецептору, регулирующему синтез цитохрома Р0 типа ФБ. Весьма интересно, что ТФД не оказывает индуцирующего влияния на монооксигеназную систему печени мышей, в отличие от ДХПОБ, который является сильным индуктором ФБтипа у мышей и неэффективен при введении крысам , , , . Изучение влияния цис и трансизомеров другого представителя кислородсодержащих гетероциклов стильбена на монооксигеназную систему печени крыс СпрэгДоули показало, что максимальная индукция цитохрома Р0 3 от контроля в микросомах печени крыс наблюдается при внутрибрюшинном введении 1 ммолькг трансстильбеноксида ТСО. Содержание цитохрома 0 II1 при его введении составляет около от общего содержания гемопротеида , 8. Таким образом, ТСО относится к индукторам ФБтипа у крыс. Молекулярный механизм регуляции экспрессии до конца не изучен . К сожалению, данные относительно роли специфических фенобарбиталовых рецепторов или регуляторных элементов последовательности ДНК в этом типе индукции отсутствуют. Эксперименты с использованием радиомеченого фенобарбитала не позволили обнаружить специфические протеинсвязывающие комплексы .