Резвератрол и его комбинации с основными антигипертензивными препаратами в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции.

• Автор: Кочкаров, Владимир Исхакович
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Курск, Белгород
• Количество страниц: 381 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечнососудистых заболеваний.
1.2. Резвератрол перспективное эндотелио и кардиопрогекгивное средство.
1.2.1. Историческая справка
1.2.2. Антиоксидантные свойства резвератрола.
1.2.3. Эндотелиотроиные свойства резвератрола
1.2.4. Ангиогенные свойства резвератрола.
1.2.5. Кардиопрогекгивное действие резвератрола
1.2.6. Эстрогенные свойства резвератрола.
1.2.7. Антиканцерогенная активность резвератрола.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Моделирование индуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
2.2. Моделирование гипоэстрогениндуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
2.3. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах.
2.4. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции.
2.5. Морфологические методы оценки сердечнососудистых изменений
при моделировании и гипоэстрогениндуцированной ЭД
2.6. Интегральный векторный анализ гемодинамических, биохимических и морфологических показателей в комплексной оценке эндотелио и кардиопротективных эффектов исследуемых препаратов.
2.7. Исследуемые химические соединения и дизайн
эксперимента.
2.8. Статистическая обработка результатов исследования.
Г ЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при индуцированной модели дефицита в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований
3.2. Исследование эндотелиопротективной активности резвератрола, эналаприла, лозартана калия, амлодипина, небиволола и индапамида при индуцированной модели дефицита с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.
3.3. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и ингибитора АПФ эналаприла при индуцироваиной модели дефицита 0.
3.4. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и блокатора АТгрецепторов лозартана калия
при индуцированной модели дефицита
3.5. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и антагониста кальция амлодипина при индуцированной модели дефицита
3.6. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и 3адреноблокатора небиволола при индуцированной модели дефицита
3.7. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного
применения резвератрола и тиазидоподобного диуретика индапамида
при ЬИАМЕиндуцированной модели дефицита
3.8. Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований
3.9. Исследование эндотелиопротективной активности резвератрола, эналаприла, лозартана калия, амлодипина, небиволола и индапамида
при гипоэстрогениндуцированной эндотелиальной дисфункции
3 Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и ингибитора АПФ эналаприла при гипоэстрогениндуцированной модели дефицита 0.
3 Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и блокатора АТ 1рецепторов лозартана калия
при гипоэстроген индуцированной модели дефицита 0.
3 Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и антагониста кальция амлодипина при гипоэстроген индуцированной модели дефицита 0.
3 Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и радреноблокатора небиволола при гипоэстроген индуцированной модели дефицита 0.
3 Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и тиазидоподобного диуретика индапамида
при гипоэстроген индуцированной модели дефицита 0.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Подтверждением регулирующей роли эндотелия является и тот факт, что дисфункция эндотелия сама может являться причиной развития ишемии органа, как, в частности было показано у больных ишемической болезнью сердца с неизменнными коронарными сосудами 7. Ишемия и постишемичсская реперфузия влияют помимо сосудов ишемизированного органа, также и на сосуды других органов, что зависит прежде всего от продолжительности ишемии. Длительная ишемия чувствительных к гипоксии органов и последующая реперфузия приводит к активации нейгрофильных лейкоцитов, которые могут выходить в общий кровоток и задерживаться в сосудах других органов 2. Активированные лейкоциты выделяют радикалы кислорода и вызывают повреждение различных органов, вплоть до развития синдрома полиорганной недостаточности. Предположительно, в данном случае имеет место системная дисфункция эндотелия. Так, экспрессия Рселектина в эндотелиальных клетках происходит под действием тромбина. При ишемии и реперфузии органов иногда происходит активация коагуляционного гемостаза, что, например, описано при ишемических инсультах, увеличивается образование тромбина и, вероятно, стимулируется тромбинза виси мая экспрессия Рселектинов 2. Кроме того, при ишемии органов, как, например, показано у больных с ишемическими инсультами мозга, в кровь послушают цитокины, такие как ИЛ1 и аФНО, которые стимулируют на эндотелии экспрессию Еселектинов 1САМ1, что способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию вне зоны ишемии 6. Свободные радикалы кислорода, выделяющиеся из лейкоцитов, вступают во взаимодействие с оксидом азота, уменьшая его содержание в эндотелиоцитах. При ишемии влияют на синтез 0 в эндотелии сосудов других органов . В эксперименте выявлено, что плазма крови, оттекающей от ишемизированной конечности, снижает образование оксида азота при действии на интактные сосуды. Одной из причин системного нарушения синтеза 0 в эндотелии при ишемии органов может быть увеличение в крови асиммегричного диметиларгинина АДМА, что наблюдается у больных с хронической окклюзией сосудов нижних конечностей 7. Одним из маркеров повреждения эндотелия при ишемии и реперфузии является содержание десквамированных эндотслиоцитов в крови. Так, у больных с ишемической болезнью сердца наблюдается повышение количества циркулирующих эндотелиоцитов в крови 9, аналогичные изменения регистрируются при ишемии и реперфузии головного мозга, тонкой кишки, задней конечности у крыс. При аналогичных состояниях в крови у крыс отмечается увеличение десквамированных эндотелиоцитов в два раза . Следует отметить, что при ишемии и постишемической реперфузии происходит системное изменение свойств эндотелия напоминающие таковые в области самой ишемииреперфузии. Эндотелиальная дисфункция в очаге ишемического повреждения является эпицентром системных нарушений микроциркуляции. Вместе с тем изменение функциональных свойств эндотелия имеет и важное компенсаторное значение, что доказывается его возможным участием в отдаленной ишемической адаптации органов. Большинство . ЭЗТ снижается 0. Первая группа нарушение метаболизма липидов и липопротеинов. ХС ЛПОНП, ЛПВП3 и т. ХС ЛПВП, ЛПВП2 6, 3. Вторая группа нарушение метаболизма инсулина и углеводов, которая проявляется повышением концентрации инсулина и инсулинорезистенгностью, центральным андроидным типом ожирения, а также снижением секреции и элиминации инсулина и инсулиновой чувствительности в периферических тканях 6, 8. Третья группа нарушение гемостаза и фибринолиза. VII, VII 9. Четвртая группа факторов связана с дисфункцией клеток эндотелия, изменением функции сердца и гемодинамики. Аг и снижением синтеза гормона роста, что приводит к снижению продукции оксида азота и простациклина эндотелием сосудистого русла 1, 5, 9, 7. Дефицит эстрогенов при менопаузе, наряду с метаболическими изменениями, приводит к изменениям функции эндотелия, сердца, гемодинамики, гладкомышечных клеток артерий и др. ЛПНП. Помимо липид опосредованных эффектов происходит изменение реактивности сосудистой стенки, опосредованное нарушением активности Са2каналов и модуляцией эндотелиальных факторов в сторону усиления образования вазоконстрикторных агентов ренина, АПФ, и эндотелина 1 0, 1, 5, 9, 7.