Взаимодействие глутаматных и ГАМК-рецепторов в механизмах стимулозависимой модуляции эпилептиформной активности в срезах гиппокампа крысы

• Автор: Калашникова, Надежда Владимировна
• Шифр специальности: 14.00.16
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 0 с. : 117 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Исследования эпилептогенеза.

1.2. Механизмы возникновения ЭР

1.3. Возбуждающая система нсйроперсдачи

1.3.1. АМРАкаинатные рецепторы.

1.3.2. ИМОА рецепторы..

1.3.3. Метаботропные рецепторы

1.4. Тормозная система нейропередачи.

1.4.1. Г АМКЛ рецепторы

I 4.2. ГАМКс рецепторы.
1.4.3. Г АМКв рецепторы
1.5. Влияние ритмической стимуляцни.
1.5.1. Кратковременная пластичность.
1.5.2. Долговременная пластичность .
1.5.3. Киндлинг.
1.6. За кл юче и не.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Методика переживающих срезов гиппокампа
2.2. Регистрация полевых потенциалов.
2.3. Модели эпилептогенеза
2.4. Использованные вещества
2.5. Статистический анализ.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Изменения полевых потенциалов
3.2. БезМя2 модель эпилептиформной активности
3.2.1. Эффекты одиночной стимуляции..
3.2.2. Эффекты ритмической стимуляции
3.2.2.1 Стимулозависимая потенциация
3.2.2.2 Стимулозависимое торможение.
3.2.3. Фармакологический анализ
3.2.3.1. Блокада ЫОсинтазы с помощью СИАМЕ.
3.2.3.2. Ифенпродил.
3.2.3.3. Диазепам
3.2.3.4. Баклофен. .
3.2.3.5. Карбамазегшн
3.3. Пикротоксиновая модель эпилептиформной активности .
3.3.1. Эффекты одиночной стимуляции.
3.3.2. Эффекты ритмической стимуляции
3.3.3. Фармакологический анализ.
3.3.3.1. Блокада ЫОсинтазы с помощью ЬЫАМЕ
3.3.3.2. Диазепам
3.3.3.3. Карбамазепин. .
3.3.3.4. Сочетание эффектов пикротоксина и безМ
3.4. Выделенный юдвнный компонент ПС
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ .
БЛАГОДАРНОСТИ .
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе эпилепсии, являются предметом экспериментальных и теоретических исследований последнего столетия. При эпилепсии показаны изменения в клеточном составе мозговых структур (Bernard et al. Villineuve et al ), составе рецепторов (Barbin et al. Schwarzer et al. Ketelaars et al. С помощью современных биофизических и биохимических методов исследования получены данные, указывающие на митохондриальную дисфункцию (см. Cock, ; Kunz, ; Khodorov, ), которая, в свою очередь, ведет к Са2’ дизрегуляции и гибели нейронов. При эпилептогенезе наблюдаются существенные изменения как в возбуждающей глутаматэргической, так и тормозной ГАМКэргической системах нейропередач. Классическая интерпретация природы эпилепсии - дисбаланс между этими нейротрансмитгерными системами. Для создания судорожной активности на целых животных или эпилептиформной активности в срезах мозга разработан целый ряд экспериментальных моделей in vivo и in vitro. Так. Mg2' из омывающего срезы мозга раствора, либо аппликацией блокаторов тормозных ГАМК-эргических синапсов, бикукуллина и пикротоксина (Coan and Collingridge. Mody et al. Stanton et al. Schneidermann. Gorji et al ). Наряду с этим, в качестве эпилептогенных воздействий часто используются; повышение внеклеточной концентрации К', удаление наружного Са2*, аппликации различных фармакологических препаратов, повышающих возбудимость или снижающих торможение в нейрональной сети (Yaari et al ; Traynelis and Dingledine, ; Albrecht and Heinemann. Tancredi et al ; Semyanov and Godukhin. В настоящее время одной из наиболее адекватных моделей эпилептогенеза, в условиях которой воспроизводится прогрессивно нарастающая и самоподдерживающаяся эпилсптиформная активность, является киндлинг (Goddard ; Крыжановский и др ). Преимущество данной модели заключается в том. Однако, несмотря на достигнутые успехи, многие вопросы, касающиеся основных патофизиологических механизмов эпилепсии и особенно взаимодействия между различными рецепторными системами при формировании ЭР и их модуляции, все еще не получили удовлетворительного решения. Проведенные в настоящей работе исследования показали, что важную информацию о мембранных механизмах эпилсптиформной активности, в частности, о роли АМР A. NMDA и ГАМК рецепторов, можно получить при систематическом изучении потенциирующего и тормозного влияний ритмической стимуляции афферентных волокон на вызванные ЭР в срезах гиппокампа. Исследовать роль ионотропных глугаматных (АМРА-, ИМОА-) и ГАМК-рецепторов нейронов гиппокампа (поле СА1) в механизмах формирования и модуляции вызванных эпилептиформных разрядов при ритмической стимуляции афферентных волокон. Провести фармакологический анализ вклада АМРА- и ЫМГ)А-подтипа глутаматиых рецепторов в формировании вызванных популяционных ответов в контрольных условиях (в М? Изучить влияние ритмической стимуляции на ЭР. ПС в каждом ЭР: а) от частоты ортодромной стимуляции; б) от длительности интервалов покоя между пачками стимулов. ЭР в без-М^' среде. ГАМК’л рецепторов. Исследовать зависимость динамики изменений этих ЭР при варьировании: а) частоты ортодромной стимуляции; б) длительности интервалов покоя между пачками стимулов; в) ионного состава наружной среды. ЭР, возникающие в условиях блокады тормозных ГАМКэргических синапсов. Впервые описано явление стимулозависимой потенциации ЭА при ортодромной ритмической стимуляции нейронов гиппокампа (поле СА1) в без-1У^? Показана зависимость этой потенциации от параметров стимуляции (частоты и длительности интервалов покоя) афферентных волокон. Обнаружено, что при продолжающейся ритмической стимуляции СЗП может переходить в СЗТ, которое, в свою очередь, является предшественником «распространяющейся депрессии». Эти переходы имеют частотно-зависимый характер. ГАМКэргических синапсов пикротоксином. Проведен фармакологический анализ вклада МОА, поп-ИМИА и ГАМК рецепторов в механизм модуляции ЭР в без-Мй** среде и в условиях блокады ГАМКД рецепторов. Обнаружено существование двух типов так называемого ИМОА-зависисмого компонента ЭР гиппокампальных нейронов, характеристики которых зависят от способа получения.