Антиатерогенные изменения у животных с гиперхолестеринемией под влиянием комплекса симвастатина с глицирризиновой кислотой

• Автор: Стахнёва, Екатерина Михайловна
• Шифр специальности: 14.00.16, 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 122 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Атерогенез и симвастатин

1.1. Экспериментальные модели атеросклероза

1.2. Регуляция и биосинтез холестерина и симвастатин, как представитель ингибиторов ЗгидроксиЗметилглутарилКоА редуктазы

1.3. Холестеринсиижающсе действие симвастатина

1.4. Плейотропные антиатерогенные эффекты симвастатина

1.5. Влияние симвастатина на коронарный атеросклероз

1.6. Токсическое действие симвастатина

1.7. Глицирризиновая кислота и е биологическая активность

Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Используемое оборудование и реактивы
2.2. Оценка ингибирования активности 1 МГКоАредуктазы симваглизином
2.3. Оценка гипохолсстеринемического, антиоксидантного и нормализующего функцию эндотелия влияний симваглизина
2.4. Статистическая обработка результатов
Глава 3. Ингибирование активности ЗгидроксиЗ
метил глутарил Ко А рсдуктазы i vi под влиянием симваглизина
Глава 4. Холсстеринснижающая эффективность и
безопасность симваглизина
4.1. Гипохолестеринемические изменения под влиянием симваглизина i viv
4.2. Миотоксические изменения иод влиянием симваглизина i
Глава 5. Антиоксидантые изменения и нормализация
функции эндотелия под влиянием симваглизина i viv
5.1. Антиоксидантное действие симваглизина
5.2. Нормализация функции эндотелия симваглизином
Глава 6. Обсуждение результатов
Выводы
Список литературы


А. «Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом Симваглизин», ), биологические эффекты которого к началу исследования были не изучены. Цель исследования: изучить прямой механизм и механизмы некоторых плейотроиных влияний антиатерогениого действия in vitro и in vivo комплексного соединения симвастатина с глицирризиновой кислотой у животных с экспериментальной гиперхолестеринемией. I. Исследовать силу и тип ингибирования активности З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы in vitro в микросомах печени крыс под влиянием комплекса симвастатина с глицирризиновой кислотой. Исследовать влияние симваглизина на параметры окислительно-антиоксидантных нарушений в сравнении с симвастатином при экспериментальной гиперхолестеринемии in vivo. Исследовать влияние симваглизина на показатели функции эндотелия в модели экспериментальной гиперхолестеринемии in vivo. Провести сравнительный анализ с симвастатином. Установлено наличие прямого и некоторых плейотропных аитиагерогенных эффектов у нового комплексного соединения симвастатина с глицирризиновой кислотой — симваглизина. Механизм прямого антиатерогенного действия симваглизина состоит в ингибировании З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим Л редуктазьг. В отличие от симвастатина, известного конкурентного ингибитора фермента, симваглизин является ингибитором З-гидрокси-З-метилглутарил-коэизим А рсдуктазы бесконкурентного типа. При экспериментальной гиперхолестеринемии у крыс и кроликов in vivo показано, что равный по силе гипохолестеринемический эффект достигается дозами симваглизина, содержащими в 2-5 раз меньше симвастатина, чем при дозировании свободного симвастатина. При этом дозозависимость снижения уровня холестерина в крови под влиянием симваглизина имеет у крыс линейный, а у кроликов экспоненциальный характер. Так, под влиянием симваглизина в крови повышается уровень лииопротеинов высокой плотности, что указывает на усиление обратного транспорта холестерина. Снижение в крови уровней фактора Виллсбранда и эндотелина-1 под влиянием симваглизина отражает нормализацию функции эндотел иоцитов. Дозы симваглизина, необходимые для проявления этих эффектов, по содержанию симвастатина в комплексе в 3-5 раз ниже, чем доза симвастатина. Научно-практическая значимость: Теоретическое значение работы состоит в том, что в результате экспериментальных исследований симваглизина показано, что он является более эффективным и безопасным в сравнении с симвастатином гипохолестеринемическим соединением, что свидетельствует о возникновении фармакологического синергизма при комплексировании симвастатина с глицирризиновой кислотой. Практическое значение работы состоит в том, что результаты экспериментальных доклинических испытаний симваглизина имеют значение для последующих клинических испытаний 1-й фазы, так как демонстрируют возможность снижения суточной дозы собственно симвастатина в симваглизине с целыо уменьшения побочных эффектов препарата при сохранении его холестерин снижающей и в целом ангиатерогенной эффективности. Ингибирование активности З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы в микросомах печени крыс под влиянием симваглизина происходит по бесконкурентному типу. У крыс и у кроликов с экспериментальной гипсрхолестеринемисй под влиянием симваглизина происходит выраженное снижение уровня общего холестерина в крови. У кроликов с экспериментальной гипсрхолестеринемисй под влиянием симваглизина наблюдаются антиоксиданты ые изменения и нормализация показателей функции эндотелия в регуляции тонуса сосудов. Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Республиканской научной конференции "Создание новых лекарственных препаратов" ( Томск, ), III съезде фармакологов России (С-Пстербург, ), Российской научно-практической конференции "Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения" (Новосибирск, ), IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, ), Российско-норвежском научном симпозиуме "Защита миокарда: молекулярные, патофизиологические и клинические аспекты" (С. Петербург, ), УГ Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, ).