Новые композиционные полимерные материалы на основе поли(3-гидроксибутирата) для контролируемого высвобождения лекарственных веществ

• Автор: Панкова, Юлия Николаевна
• Шифр специальности: 05.17.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 151 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Г лава 1. Обзор литературных данных

1.1. Основные физикохимические свойства полигидроксибутирата

1.2. Особенности взаимодействия ПГБ с водой и органическими растворителями

1.3. Диффузионная подвижность воды в полимерах разной гидрофилыюсти

1.4. Диффузионный перенос в ПГБ

1.5. Области применения ПГБ

1.6. Смесевые композиции ПГБ с различными типами полимеров

1.7. Смесевые композиции ПГБ со сложными и простыми эфирами Глава 2. Экспершментальнометодическая часть

2.1. Экспериментальные методы

2.1.1. Вводные замечания
2.1.2. Рентгеноструктурный анализ
2.1.3. Дифференциальная сканирующая калометрия
2.1.4. Термогравиметрический анализ
2.1.5. Инфракрасная спектроскопия
2.1.6. Сканирующая электронная микроскопия
2.1.7. Ультрафиолетовая спектроскопия
2.2. Объекты исследования
2.2.1. Полигидроксибутират
2.2.2. Полиамид ПАС
2.2.3. Фурацилин
2.3. Методы получения пленок
2.3.1. Методы получения пленок изза раствора
2.3.1.1. Получение пленок, отлитых из муравьиной кислоты
2.3.1.2. Получение двухстадийных пленок ПГБ
2.3.1.3. Приготовление смесевых пленок ПА и ПГБ методом испарения из раствора этилового спирта
2.3.2. Методы получения пленок из расплава
2.3.2.1. Приготовление порошка ПА из гранул полиамидной смолы ПАС
2.3.2.2. Получение тонких пленок
Глава 3. Структурные и морфологические характеристики смесевой композиции ПГБПА
3.1. Термограммы смесей ПГБПА и их интерпретация
3.2. Результаты сканирующей электронной микроскопии
3.3. Результаты термогравиметрического анализа
Глава 4. Кинетика контролируемого высвобождения антисептиков из композиций ПГБПА
4.1. Диффузия и сорбция воды в смесевых композициях ПГБПА
4.2. Контролируемое высвобождение антисептика из пленок исходного ПГБ
4.3. Кинетика высвобождения фурацилина из композиций ПГБПА, полученных методом испарения растворителя
Заключение Список литературы
Введение.
В течение последнего десятилетия все большее внимание научных исследователей и технологов привлекает разработка нового класса полимерных материалов полигидроксиалканоатов ПГА. Все гомологи ПГА, от полигидроксибутирата до полигидроксиоктаноата, представляют продукты бактериальной деятельности и для практических целей производятся биотехнологическим путем. Наиболее известный и распространенный представитель этого класса полиЯЗгидроксибутират ПГБ выпускается на промышленном уровне в Германии Вюшег, Крайлинг, США Ме1аЬоПх, КембриджБостон, в Великобритании ШороЮ Лондон. Резкое возрастание числа научных публикаций, посвященных ПГБ и его гомологам, в Китае, Ю.Корее, Японии, Индии, Бразилии, а теперь и в России, свидетельствует, с одной стороны, о чрезвычайно интересных и полезных свойствах ПГБ и, с другой стороны, о большой перспективе применения этого полимерного материала в различных отраслях человеческой деятельности. Столь пристальный интерес, проявляемый к этому биополимеру за последние года, стимулируется резким повышением цены на углеводородные энергетические источники синтетических полимеров. Поэтому, несмотря на достаточно высокие коммерческие цены технический ПГБ стоит примерно за кг, которые хотя и снижаются ежегодно, но все еще остаются выше наиболее дорогих ароматических полиэфиров, ПГБ становится все более конкурентно способным особенно в таких дорогостоящих областях применения полимеров как медицина и медицинская техника 1. Именно здесь происходит научнотехнологический прорыв в создании и модификации новейших имплантируемых приборов и материалов системы для контролируемого высвобождения лекарственных веществ, клапаны сердца, биодеградируемые стенты в кардиологии, композиционные остеопротезы в
костной хирургии, матрицы для выращивания стволовых клеток, парадонтологические мембраны в стоматологии, материалы для черепнолицевой хирургии и многие другие.
Две наиболее важные характеристики ПГБ определяют его большую потребность в медицине. Вопервых, этот биополимер обладает высокими тромборезистентными и биосовместимыми характеристиками. Фрагменты ПГБ мономеры и димеры оксибутирата присутствуют в крови человека в нормальном состоянии и, следовательно, не вызывают патологий плазмы и клеток крови. Помимо этого, ряд исследований, проведенных в последнее время на клеточном уровне, демонстрирует высокую биосовместимость этих биоматериалов с клетками и тканями организма человека.
Особенную позицию среди биомедицинских материалов на основе ПГБ занимают системы для контролируемого высвобождения лекарственных веществ. Для таких материалов наряду с такими важными характеристиками как бисовместимость и способность биоразлагаться в организме человека и в почве, необходимо исследовать сорбционнодиффузионные транспортные свойства воды и особенно лекарственных веществ. Именно диффузионный механизм в сочетании с процессами деградации определяет главное эксплуатационное свойство полимерных терапевтических систем контролируемое высвобождение лекарственного вещества.
Сложность количественного описания кинетики релиза связана с необходимостью учета специфики полимерного состояния матрицы, т.е ее структуры и морфологии. Среди большого количества теоретических и экспериментальных работ в указанной области лишь крайне ограниченное число работ направлено на изучение транспорта в терапевтических матрицах, полученных из смесевых композиций. Среди последних фундаментальных работ в этой области, прежде всего, следует отметить разработку комбинации полиоксиэтилена с поливинилпирролидоном 2. Все вышеизложенное позволяет рассматривать разработку и изучение новых композиционных
систем ПГБ ПА как направленный поиск принципиально новых полимерных систем, предназначенных для медицины.
Цель и задачи работы
Целью настоящей работы является формулировка принципов разработки новых биоразлагаемых систем на основе ПГБ, включающих структурноморфологические особенности и сорбционнодиффузионные характеристики лекарственного модельного вещества антисептика фурациллина.
При этом решались следующие задачи
1. Найти оптимальный метод получения полимерных пленок исследуемой смеси полимеров ПГБ и полиамида ПА.
2. Получить данные о структуре смесевых композиций ПГБПА как функции состава, так и способа получения.
3. Исследовать ряд физикохимических характеристик смеси, отражающих эксплуатационное поведение смесевых композиций.
4. Исследовать сорбционнодиффузионные характеристики воды и лекарственного вещества с целью выяснения механизма высвобождения.
Содержание работы и объекты исследования
Методами рентгеноструктурного анализа, дифференциальной сканирующей калориметрии, термогравиметрического анализа, сканирующей электронной микроскопией, УФспектроскопии и ИКспектроскопии изучены особенности структуры и фазового состава следующих материалов
пленки из гомополимера ПГБ,
пленки из гомополимера ПА,
пленки из ПГБ и ПА, различного состава
а также сорбционнодиффузионные характеристики в системе ПГБфурацилин.
Научная новизна
Настоящая работа является первым систематическим исследованием фундаментального характера по сравнительному изучению структуры полимерных пленок, полученных из 1Б и ПА
впервые была изучена система ПГБПА, и влияние компонентов на качество пленок.
впервые было изучено влияние метода получения пленок ПГБПА на свойства и качество пленок.
впервые были изучены сорбционнодиффузионные характеристики в системе ПГБфурацилин и композиция ПГБ ПА фурацилин.
Практическая значимость.
Ранее широкому внедрению в практику биодеградируемых ПГА препятствовали дороговизна биосинтеза полимера и отсутствие реальных технологических путей производства пленок. Проведенное нами исследование позволяет сделать вывод о принципиальной возможности успешного преодоления этих причин. Нами предложены два способа получения пленок получение пленок из расплава и получение пленок из раствора.
Актуальность


Как и при любом химическом синтезе, полимеризация ПГБ неизбежно сопровождается побочными реакциями, например, передача цепи с отщеплением протона и образование концевых двойных связей. Цепи макромолекул ПГБ с разной степенью синдиорегулярности формируют кристаллические области с различной термодинамической стабильностью . Влияние регулярности и полимолекулярности полимера на температуру стеклования отражено в Таблице 1. Синтетический ПГБ с высокой долей синдиотактичности 0. ПГБ. Таблица 1. Молекулярномассовые параметры и температуры стеклования для химически синтезированного ПГБ с разной долей синдиорегулярности. Свойства синтетического ПГБ, содержащего звенья как в II, так и в 8 конфигурациях, также весьма отличны от бактериального Таблица 1. Таблица 1. Характеристики образцов ПГБ с разной изотактнчностью . Известно, что молекулярная и морфологическая организация полимера влияет на характер и скорость диффузионных процессов и химических превращений, которые, в конечном итоге, изменяют физикомеханические свойства образца. ПГБ высококристаличный, в зависимости от путей биосинтеза и очистки степень его кристалличности достигает , несмотря на то, что находящийся в живых клетках микроорганизмов продуцентов, полимер полностью аморфен . Главным элементом структурной организации кристаллизующихся полимеров являются пластинчатые монокристаллы ламели, в которых макромолекулы укладываются перпендикулярно широкой плоскости пластины. ПГБ. В дальнейшем ламели ПГБ могут трансформироваться в более сложные структуры сферолиты. Путем изотермического осаждения полимера из его разбавленных растворов получены ламелярные монокристаллы ПГБ, в которых цепи макромолекул находятся в складчатой конформации. Как показали исследования, длина складки для ПГБ составляет А. А0, . А0, с 5. А0 ,. Монокристаллы, образующиеся в ПГБ простейшие структурные образования с правильной молекулярной организацией. При кристаллизации ПГБ из раствора могут образовываться такие сложные поликристаллические образования, как сферолиты. Как правило, сферолиты ПГБ построены из кристаллических фибриллярных или пластинчатых кристаллитов. Отметим, что если на образование сферолитов в изучаемом полимере конформационные и конфигурационные особенности макромолекул оказывают большое влияние, то собственно кинетика кристаллизации ПГБ мало чувствительна к подобным факторам. Кинетические параметры и механизм кристаллизации изотактического натурального и синдиотактического синтетического ПГБ практически одинаковы . Таким образом, для ПГБ обнаружено существование как минимум трех структурных элементов его кристаллической организации, определяющих морфологию полимера. Первичный элемент кристаллической структуры ПГБ орторомбическая пространственная элементарная ячейка 5. А0. Совокупность макромолекул, сложенных в рамках элементарных ячеек приводит к образованию пластинчатых структур ламелярных кристаллитов размерами до 0 А. Наконец, построенные из кристаллитов поликристаллические формы, достигающие 5 7 А0 и выше, это сферолиты высшие структурные образования в исследуемом полимере. Известно, что интенсивность взаимодействия полимерной матрицы с молекулами воды или электролитами существенно зависит от полярности фрагментов макромолекулы и в значительной степени если не в полной степени определяет механизм диффузионного процесса в полимерах. ПГБ, как сложный полиэфир, не растворим в воде и при нормальных условиях сорбирует ее в количестве не более 1 ,. В соответствии с классификацией, предложенной в работах ,, ПГБ относится к умеренно гидрофобным полимерам, что кажется на первый взгляд странным в полимере достаточно полярных центров кислородные атомы сложноэфирной связи и кислород в основной цепи макромолекулы, способных к взаимодействию с водой. Например, другой полимерный, сложный полиэфир полиэфир гликолевой кислоты, полигликолид, тоже высококристаличный степень кристалличности 5 , сорбирует до воды при С . Гидрофобность ПГБ была сопоставлена со свойствами политретбутилакрилата ПТБА, аморфного полиэфира, содержащего сложноэфирную группу в виде бокового фрагмента .