Механизм разрушения клетки: математическая модель динамики процесса и программное обеспечение

• Автор: Лобанов, Алексей Николаевич
• Шифр специальности: 05.13.18
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 112 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Литературный обзор .1. Введение

1.2. Основные структурные элементы системы апоптоза

1.2.1. Прокаспазы и каслазы

1.2.2. Ингибиторы апоптоза

1.2.3. Семейство Вс1

1.3. Индукция апогпоза

1.4. Принцип оптимальности в биологии

1.5. Математические модели динамики физиологических систем ГЛАВА 2. Постановка задачи и цели исследования.

ГЛАВА 3. Математическая модель апоптоза, индуцированного гранзимом В

3.1. Обшая схема биохимических реакций апоптоза, индуцированного гранзимом В
3.2. Математическая модель
3.3 Конкуренция субстратов за фермент
3.4. Параметры модели, определенные биохимическими методами
3.5. Подсистема активации прокаспазы
ГЛАВА 4. Математическая модель апоптоза, индуцированного рецепторами смерти
ГЛАВА 5. Определение констант Михаэлиса методом математического моделирования
ГЛАВА 6. Динамика апоптоза, индуцированного рецепторами смерти
6.1. Математическая модель динамики апоптоза, индуцированного рецепторами смерти
6.2. Динамика каспаз и мишеней в простейшей схеме апоптоза
ГЛАВА 7. Влияние концентрации ингибиторов на динамику апоптоза, индуцированного рецепторами смерти
ГЛАВА 8. Определение концентраций прокаспаз оптимизационная модель
8.1. Введение
8.2. Критерий оптимальности концентраций прокаспаз
8.3. Ограничение
8.4. Оптимальные концентрации прокаспаз. Случай простейшей схемы апоптоза 8.5 Обсуждение
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРА


Н.Каийпапп), в которых указаны концентрации некоторых прокаспаз (3,6,8), по данным еще не опубликованных исследований . Факторы, инициирующие апоптоз, многочисленны. К ним относятся семейство сериновых протеаз, называемых гранзимами (А,В,Н,К и др. В апоптозе участвует семейство прокаспаз (суз1ет аБра^аэ рго1еаБеБ), которые при активации превращаются в активные фермепты-каспазы. В процессе активации каспаз могут участвовать митохондрии, которые активизируются каспазой 8 и затем сскретируют ряд белков, участвующих в апоптозе (цитохром С, Ара? Запрограммированное уничтожение клетки (апоитоз) осуществляется посредством активации сложной нелинейной физиологической системой. Как известно, в исследовании динамики таких систем существенную роль играет метод математического моделирования. Автору не известны работы, (отечественные или зарубежные) посвященные математическому моделированию апоптоза. Таким образом, данная работа является первой работой в указанной области, что, несомненно, подчеркивает её научную новизну. Целью диссертационной работы является исследование динамики апоптоза методом математического моделирования. Однако в рассматриваемом случае применение метода математического моделирования существенно затруднено вследствие выраженного дефицита результатов количественного исследования кинетики отдельных биохимических реакций, а также концентраций прокаспаз и ингибиторов. В связи с этим оказалась необходимой предварительная стадия исследования, целью которой являлось определение величин кинетических констант и концентраций прокаспаз методом математического моделирования на основе общих требований, которым должны удовлетворять физиологические системы, основанные на ограниченном протеолизе. Основу примененных методов составили следующие общие принципы структурно-функциональной организации физиологической системы: 1) минимальное потребление белков ("экономичность системы"). Михаэлиса для биохимических реакций активации прокаспаз, а также для реакций ограниченного протеолиза мишеней. Полученные результаты позволили исследовать методом математического моделирования динамику апоптоза. В приведенных исследованиях рассматривались следующие внешние воздействия, инициирующие апоптоз (блок-схема внешнего пути апоптоза представлена на рис. Fas и TNF. Поскольку при апоптозе основными "исполнительными каспазами”, разрушающими мишени, являются каспазы 3,6,7, представляется возможным, в первом приближении, рассматривать каскады ферментативных реакций, приводящих к активации соответствующих прокаспаз, как независимые. Это позволяет использовать более простые математические модели. Учитывалось сравнительно слабое взаимодействие между параллельными каскадами ферментативных реакций. Показано, что при значениях коэффициента (X, характеризующего интенсивность инициирующего воздействия, меньших 'М/сек, апоптоз не наблюдается. Глава 1. Апоптоз, который иногда называют клеточным самоубийством, играет большую роль в физиологии человека; эта роль может быть положительной и отрицательной. Положительную роль апоптоз играет в эмбриональном развитии. Апоптоз является механизмом, который устраняет “лишние” структуры, возникающие в эмбриогенезе и являющиеся следствием повторения в онтогенезе некоторых структур филогенетического происхождения. Клетки-киллеры обладают способностью вызывать апоптоз у мутантных и других дефектных клеток, которые должны быть устранены. С другой стороны, апоптоз является одним из механизмов старения и развития болезней [3]. Апоптоз осуществляется при активном участии эндогенных внутриклеточных ферментов (каспаз) в разрушении клетки. Морфологически этот процесс характеризуется драматической фазой разрушения, которая включает потерю клеточного объема, вздутие плазменной мембраны и конденсацию хроматина, за которой следует "упаковка" содержимого клетки в закрытые мембраной везикулы, которые называются апоптотическими телами и быстро поглощаются иммунными клетками. Каспазами (сазразея) называется семейство цистиновых аспартических протеаз (суз1еш-с1ерепс1ет азраЦа. Меавез), которые играют важнейшую роль среди протеаз смерти [4-5].