Биофармацевтический анализ генетически детерминированной ферментативной активности метаболических систем организма человека

• Автор: Шитова, Наталья Сергеевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 158 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Глава 1 БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ФАРМАКОКИНЕТИКА И БИОТРАНСФОРМАЦИЯ Литературный обзор.

1.1 Фармакокинетические подходы к изучению генетически

детерминированных биохимических процессов метаболизма

лекарственных веществ

1.2 Методы биофармацевтичекого анализа в оценке активности ферментов метаболизма лекарственных веществ

1.3 Целенаправленная регуляция ферментативной активности

ферментов.

Глава 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Постановка задач исследования.

2.2 Аппаратура, объекты и техника эксперимента
Глава 3 РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕСТПРЕПАРАТОВ ПРОЦЕССОВ АЦЕТИЛИРОВАНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ.
3.1 Спектрофотометрическое определение гидразида изоникотиновой кислоты в виде производного с метаванадатом аммония .
3.2 Спектрофотометрическое определение антипирина в слюне в
виде нитрозопроизводного
Глава 4 МЕТОДЫ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В ОЦЕНКЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННОЙ
ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ
4.1 Разработка неинвазивных методов оценки активности Ыацетил
трансферазы
ф 4.2 Разработка неинвазивных методов определения активности
т
микросомапьных оксидаз печени человека на основе оценки
содержания антипирина в слюне
4.3 Оценка активности холинэстеразы крови человека при использовании спектрофотометрического детектирования аналитических
реакций
Глава 5 БИОФАРМА1ЩВТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ В ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОЙ РЕГУЛЯЦИИ ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ И ЕЕ ОЦЕНКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ
состояниях.
5.1 Влияние различных лекарственных средств на фармакокинетику тестпрепаратов процесса ацетилирования
5.2 Оценка активности генетически детерминированных ферментативных систем организма человека и их сопоставительный
анализ.
5.3 Фармакокинетика тестпрепаратов ацетилирования и окисления
при различных патологических состояниях
5.3.1 Генетически детерминированные процессы ацетилирования у больных с хирургическими инфекциями
5.3.2 Фармакокинетика ацетилирования и окисления у больных сахарным диабетом 2 типа
5.3.3 Оценка фенотипа ацетилирования у больных ангиной на фоне
базисной терапии и приеме ксимедона
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


Основные результаты работы доложены на I Международной конференции Молекулярная медицина и биобезопасность Москва, , IV Международной конференции Клинические исследования лекарственных средств Москва, , II Всероссийском симпозиуме Тестметоды химического анализа Саратов, , II Международной научнопрактической конференции Экология образование, наука, промышленность и здоровье Белгород, , XII Национальном конгрессе Человек и лекарство Москва, , IV Терапевтическом форуме Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов Тюмень, , XIII Международной научной конференции Ферменты микроорганизмов структура, функции, применение Казань, , VI Республиканской научной конференции Актуальные экологические проблемы Республики Татарстан Казань, . Публикации по материалам диссертации опубликовано 6 статей, 8 тезисов докладов и подана заявка на патент РФ. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения литературного обзора четырех глав экспериментальной части, в которых описана аппаратура, объекты, техника эксперимента и изложены результаты с их обсуждением выводов заключения списка используемой литературы. В приложении представлены акты использования результатов диссертационной работы. Диссертация изложена на 4 страницах, содержит рисунков, таблиц, 6 схем, список использованной литературы включает 6 источников. Выражаю благодарность к. Погорельцеву В. И. за консультации по клиникофармакологическим вопросам. ГЛАВА 1. Большинство чужеродных веществ, попадая в организм человека, подвергаются процессам биотрансформации и выводятся в виде метаболитов. В основе биотрансформации лежат энзиматические преобразования молекул. Биологический смысл рассматриваемого явления превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма, и тем самым, сокращение времени его действия 1,2. Разнообразие каталитических свойств ферментов биотрансформации и их низкая субстратная специфичность позволяет организму мстаболизировать вещества самого разного строения. Продукты метаболизма чаще всего уступают по токсичности исходному веществу, хотя в ряде случаев происходит усиление токсичных свойств или изменение направленности токсического действия, что также может инициализировать интоксикацию. В ряде исследований было доказано, что чем выше водорастворимосгь соединения, тем лучше оно ионизируется при физиологических значениях и в меньшей степени способно конструктивно изменяться в организме. Выявлена высокая корреляция между коэффициентом распределения вещества в двухфазной среде неполярный растворитель гептан, хлороформ вода и степенью биотрансформации 3. В неизменном виде выводятся из организма только очень гидрофильные вещества, остальные вещества претерпевают различные метаболические изменения 1,4. Рисунок 1. Метаболизм лекарств и других инородных химических веществ в организме человека обычно происходит в две фазы рис. В I фазе фазе функционализации осуществляется метаболическая активация соединения изменение молекулы лекарственного препарата с образованием функциональных фуппировок. Образуются короткоживущие промежуточные электрофильные метаболиты, которые обладают генотоксичными свойствами 6. Ферменты I фазы, участвующие в процессе биотрансформации ксенобиотиков, можно классифицировать в соответствии с типом активируемой ими реакции табл. Во II фазе фазе конъюгации или сопряжения по этим функциональным группировкам происходит конъюгация с высокомолекулярными кислотными остатками. В результате гидрофильпость возрастает настолько, что полученные метаболиты выводятся с мочой 1,7,8. Общая характеристика реакций конъюгации ксенобиотиков представлена в таблице 1. Установлено, что большинство веществ подвергаются биотрансформации при участии, в основном, ферментов печени 3. Тончайшая сеть печеночных капилляров, огромная площадь контакта между кровью и поверхностью гепатоцитов, обеспечивающаяся микроворсинками базальной поверхности печеночных клеток, обусловливают высокую эффективность печеночной элиминации ксенобиотика на клеточном уровне рис. Таблица 1. Таблица 1. В I фазе ферментативных превращений многие реакции катализируются энзимами цитохрома Р0 или микросомальных эпоксидгидролаз 6,8,. В результате в эндогенный или экзогенный субстрат вводятся функциональные гидроксильные группы, представляющие собой соединения, способные к ковалентным взаимодействиям с нуклеиновыми кислотами и белками.