Компьютерный прогноз взаимодействия ксенобиотиков с цитохромами Р450 человека

• Автор: Дмитриев, Александр Викторович
• Шифр специальности: 03.00.28
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 139 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ферментные системы метаболизма ксенобиотиков

1.2. Экспериментальные методы исследования метаболизма лекарств

1.3. Компьютерные методы исследования ферментов биотрансформации

1.3.1. Модели, основанные на структуре лигандов

1.3.2. Получение трехмерных структур цитохромов Р0

1.3.3. Описание взаимодействия белков и лигандов

1.3.4. Применение методов для предсказания биотрансформации

1.3.5. Компьютерные программы для моделирования взаимодействия лигандов с цитохромами Р
1.3.6. Квантовохимические модели окисления под воздействием цитохрома Р
1.3.7. Базы данных биотрансформации
1.3.8. Экспертные системы для предсказания метаболизма
1.3.9. ДСМ метод 3
1.4. Основные цитохромы Р0, ответственные за метаболизм лекарств в организме человека и их компьютерное исследование
1.4.1. Цитохром Р0 3А4 3
1.4.2. Цитохром Р0 2С9
1.4.3. Цитохром Р0 2С
1.4.4. Цитохром Р0 26
1.4.5. Цитохром Р0 1А2
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Программный комплекс II , II , II
2.2. База данных x i
2.3. База знаний 0
2.4. База данных i V .1
2.5. Литературные источники информации
2.6. Программа
2.7. Программа I
2.8. Программа МОР АС 6.0
2.9. Поле сил i
2 Методы оценки точности прогноза
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Создание баз данных о метаболизме ксенобиотиков
3.1.1. БД по взаимодействию ксенобиотиков с цитохромами Р0
3.1.2. БД биотрансформации
3.2. Прогноз субстратов, ингибиторов и индукторов цитохромов Р0
3.2.1. Обучающая выборка
3.2.2. Обучение компьютерной программы
3.2.3. Тестовая выборка для оценки предсказательной способности
3.2.4. Тестирование предсказательной способности алгоритмов
3.3. Построение и верификация прогноза сайтов 0X
3.3.1. У инфицированный способ записи биотрансформации 0X
3.3.2. Подготовка выборок 0X
3.3.3. Выборки для прогнозирования сайтов 0X
3.3.4. Обучение компьютерной программы I
3.3.5. Тестовые выборки для верификации прогноза сайтов 0X
3.3.6. Верификация прогноза сайтов 0X
3.4. Сопоставление статистического и квантовохимических методов прогноза ароматического гидроксилирования
3.4.1. Обучающая выборка для программы I
3.4.2. Квантовохимические модели
3.4.3. Тестовые выборки для сравнения с квантовохимическими моделями
3.4.4. Сопоставление точности прогноза с помощью различных моделей
3.5. Прогноз взаимодействия ксенобиотиков с цитохромом Р0 ЗА4
ВЫВОДЫ
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Например, антивирусный препарат саквинавир имеет очень низкую биодоступность, что связано с его интенсивным метаболизмом цитохромом Р0 ЗА4 биодоступность лекарства при приеме внутрь составляет всего 4, но одновременное введение родственного препарата ритинавира, подавляющего активность данного цитохрома, приводит к кратному повышению концентрации саквинавира в плазме крови, что позволяет достичь необходимого терапевтического эффекта. При изучении биотрансформации вновь разрабатываемых лекарственных веществ фармацевтические компании одновременно изучают их возможную ингибирующую и индуцирующую активность, и данный подход к исследованию позволяет в комплексе оценивать межлекарственнос взаимодействие и биотрансформацшо создаваемых лекарств. По мнению экспертов Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США англ. iii 8 и экспертов Росздравнадзора, пути биотрансформации нового ЛС должны быть изучены в ходе его разработки, и что его взаимодействия с другими ЛС на уровне биотрансформации должны исследоваться на предмет возможных клинических последствий в виде снижения эффективности или развития нежелательных лекарственных реакций при межлекарственном взаимодействии. Достижения в химии и молекулярной биологии. В настоящее время стала возможной наработка множества новых веществ и белковмишеней для использования в высокопроизводительном скрининге. Но, попрежнему, экспериментальное тестирование метаболизма ксенобиотиков является дорогостоящим и трудоемким, что ограничивает его применение на ранних стадиях исследования фармацевтических субстанций , . Компьютерные методы позволяют прогнозировать биотрансформацию для многих тысяч химических структур, в том числе виртуальных, еще не синтезированных. Молекулярное моделирование и, в частности, молекулярный докинг и методы квантовой химии лежат в основе анализа взаимодействия низкомолекулярных лигандов и цитохромов Р0 с учетом пространственной структуры . Предложены методики анализа количественных взаимосвязей структураактивность методы, различающиеся используемыми описаниями молекул и математическими методами . Созданы специализированные программы для прогноза биотрансформаций и взаимодействия с цитохромами Р0 , i , , , I, , , x и другие. Оригинальный подход для прогноза биотрапсформаций на основе ДСМметода Джон Стюарт Миль предложен В. К. Финном и соавторами . Методы молекулярного моделирования, которые используются для изучения взаимодействия лигандов с ферментами метаболизма, являются ресурсоемкими и времязатратными, и требуют оценки корректности результатов. Вследствие этого применимость этих методов для автоматического скрининга больших массивов данных ограничена. Ю.В. Бородиной, . . Рудик с соавторами, была предложена методика предсказания биотрансформации ксенобиотиков по структурным формулам с использованием iv i , дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей и i iv i , дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей реакций дескрипторов на основе алгоритмов программы ii ivi , . Однако в этих работах не реализовано прогнозирование взаимодействия ксенобиотиков с цитохромами Р0 человека, прогноз биотрансформаций не учитывал видовую и ферментную специфичность, а прогноз метаболитов осуществлялся только для четырех типов биотрансформации. Р0 человека в качестве субстратов, ингибиторов и индукторов, и прогноз сайтов окисления в молекуле субстрата. Создать базы данных, содержащие информацию о структурах и биотрансформации ксенобиотиков, и данные об их взаимодействии с цитохромами Р0 ЗА4, 2С9, 2С, 26 и 1А2 человека для формирования обучающих и тестовых выборок при реализации и верификации компьютерного прогноза. Реализовать и верифицировать компьютерный прогноз взаимодействия ксенобиотиков с цитохромами Р0 человека в качестве субстратов, ингибиторов и индукторов с использованием созданных баз данных и компьютерной програхммы . Р0 реализовать и верифицировать прогноз сайтов окисления в молекуле субстрата. На примере реакции ароматического гидроксилирования провести сопоставление прогноза сайтов окисления разработанными нами методами с квантовохимическими моделями.