Компьютерный анализ связи между мутагенной активностью и структурой химических соединений

• Автор: Мустафаев, Орхан Нариман оглы
• Шифр специальности: 03.00.15, 03.00.16
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 173 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Социальная значимость оценки потенциальной генетической

опасности химических соединений

1.1.1 Масштабы загрязнения окружающей среды.

1.1.2 Генетические последствия

1.1.2.1 Мутации в половых клетках.

1.1.2.2 Мутации в соматических клетках.

1.2 Рождение генетической токсикологии.

1.2.1 Использование биологических тестсистем для оценки потенциальной

генетической опасности химических соединений для человека.

1.2.1.1 Особенности действия мутагенов.
1.2.1.2 Принципы регистрации генотоксических эффектов химических
соединений .
1.2.1.3 Чувствительность, специфичность и конкордантность тестсистем
1.2.1.4 Организация процедуры биотестирования
1.2.1.5 Ранжирование химических соединений по степени их генетической
опасности
1.3 Связь между структурой соединений и их биологической
АКТИВНОСТЬЮ.
1.3.1 История вопроса
1.3.2 Использование ОБАЯанализа при оценке потенциальной мутагенной
и канцерогенной опасности химических соединений.
1.3.2.1 Основные характеристики метода ТОРКАТ
1.3.2.2 Основные характеристики программного комплекса
СА8ЕМ1ДПСА8Е
1.3.3 Прогностическая эффективность ОБАЯанализа при оценке потенциальной генетической опасности химических соединений
1.3.4 Сравнительная эффективность существующих компьютерных
программ при оценке канцерогенной опасности химических соединений.
2 МЕТОДИЧЕСКИЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ.
2.1 Материалы и методы.
2.1.1 Источники информации при создании баз данных.
2.1.2 Создание структурной базы данных.
2.1.3 Кодировка химических соединений, лежащая в основе программы
2.2 Оценка значимости различий.
2.3 Оценка значений апостериорной вероятности
2.3.1 Дискриминантный анализ.
2.3.2 Байесовское приближение
2.4 Количественная мера эффективности анализа
3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1 Создание и эффективность компьютерной программы, учитывающей функциональные особенности структурных элементов молекул химических соединений
3.1.1 Программа генерации дескрипторов ФОМ
3.1.1.1 Основные типы дескрипторов
3.1.1.2 Методы кодирования дескрипторов.
3.1.1.3 Проблема неоднозначности кодировки структурных дескрипторов
3.1.2 Эффективность описания антимутагенной активности флавоноидов
3.1.3 Использование программ ФОМ и ЫАБА для описания антимутагенной активности флавоноидов.
3.2 Оценка мутагенной активности химических соединений
3.2.1 Идентификация структурных дескрипторов, статистически значимо влияющих на мутагенную активность химических соединений
3.2.2 Сравнение эффективности анализа при исследовании антимутагенов и мутагенов
3.2.3 Компаундные дескрипторы.
3.2.4 Генерация компаундных дескрипторов
3.2.5 Однозначные и вероятностные идентификаторы активности
3.2.6 Эффективность описания мутагенной активности при использовании двойных компаундных дескрипторов.
3.2.7 Компаунды, состоящие из двух первичных дескрипторов.
3.2.7.1 Эффективность описания мутагенной активности при использовании компаундных дескрипторов.
3.2.7.2 Эффективность прогноза мутагенной активности при использовании компаундных дескрипторов.
4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
5 ВЫВОДЫ
6 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
ПРИЛОЖЕНИЯ.
Приложение 1. Базы данных химических соединений
Приложение 2. Кодировка химических соединений, лежащая в основе
программы ФОМ Функциональная Организация Молекулы 3 Приложение 3. Информация и уровень доказанности наличия
антимутагенной активности, полученные при анализе выборки
флавоноидов при использовании программ ФОМ и ЫАБА
Приложение 4. Результаты кросспроверок для выборки мутагенов при
использовании одиночных дескрипторов
Приложение 5. Информация и уровень доказанности для выборки мутагенов при использовании двойных компаундных
дескрипторов
Приложение 6. Результаты кросспроверок для выборки мутагенов при
использовании двойных компаундных дескрипторов
Приложение 7. Структуры однозначных компаундных дескрипторов.
Введение
Актуальность


Это положение, получившее название принцип попадания, справедливо и сегодня для всех типов ионизирующего излучения, а также для ДНКтропных химических мутагенов, мутагенный эффект которых связан с непосредственным повреждением молекул ДНК. В настоящее время известно, что, наряду с ДНКтропными химическими мутагенами, существуют соединения, мутагенный эффект которых связан не с поражением ДНК, а с инактивацией белков, участвующих в протекании процессов ее метаболизма, таких как синтез предшественников, процессов репарации, рекомбинации и репликации ДНК. Однако доля таких косвенных, не ДНКтропных, мутагенов относительно невелика, и их мутагенная активность значительно ниже по сравнению с таковой у ДНКтропных мутагенов. Для мутагенов, эффект которых не связан с непосредственным повреждением ДНК, следует ожидать реального порога в дозовой зависимости, как это имеет место для общетоксического действия. Таким образом, если для всех типов радиации мутагенное действие безусловно не имеет порога, то мутагенный эффект химических соединений является потенциально беспороговым до тех пор, пока для конкретного химического соединения не показано обратное Тарасов, . В этих условиях разумная стратегия тестирования заключается в минимизации генетической опасности, когда из всех потенциально опасных ситуаций выбирают ситуацию с минимальным уровнем генетического риска. Дискретность генетического материала и одноударность действия мутагенов определяет характер распределения мутаций, подчиняющийся вероятностным закономерностям. В результате этого при проведении биотестирования оцениваются характеристики процесса, который по своей природе является вероятностным. Единственным прямо измеряемым показателем в этом случае является частота мутаций в популяции. При этом, в силу относительно небольших размеров гена, эффективность индукции мутаций и, соответственно, доля популяции с фенотипически регистрируемыми изменениями, обусловленными поражениями конкретного гена, как правило, чрезвычайно мала. В результате для регистрации индукции мутаций конкретных генов требуется наблюдение за чрезвычайно большими по численности популяциями. Это обстоятельство, а также отдаленность последствий возникновения мутаций, создает принципиальные трудности при проведении эпидемиологических исследований непосредственно у человека, направленных на определение мутагенной активности химических соединений. В настоящее время не имеется ни одного химического соединения, для которого прямо показана мутагенная активность, и одновременно ни для одного химического соединения не показано отсутствие такой активности для человека. Таким образом, все химические соединения являются потенциальными мутагенами для человека, и при этом их мутагенный эффект является потенциально беспороговым. Все эти соображения, как уже говорилось, были очевидны к моменту рождения генетической токсикологии и легли в основу созданной стратегии биотестирования, которая с определенными модификациями используется и сегодня. Невозможность проведения прямой оценки мутагенной опасности химических соединений непосредственно у человека привела к созданию целого ряда косвенных методов оценки этой опасности. Были созданы и продолжают создаваться так называемые тестсистемы для экспериментальной оценки генотоксичности химических веществ. При этом в качестве тестобъектов используются клетки бактерий, низших эукариотов, клетки млекопитающих и человека, культивируемые i vi, а также мелкие грызуны мыши и крысы. При действии мутагенов учитываются либо мутации генные или хромосомные, либо генотоксическое действие мутагенов или последствия этого действия. В первом случае речь идет о первичных повреждениях в ДНК, таких как разрывы, мутационные аддукты, во втором о репарационном синтезе ДНК либо об обусловленной дефектом репарации гибели клеток и т. Однако, если оставаться в рамках проблемы оценки потенциальной генетической опасности химических соединений для человека, оказывается несущественным, учитывается ли мутагенный либо генотоксический эффект химических соединений при использовании различных тестсистем. Существенна лишь прогностическая значимость получаемых в ходе тестирования результатов в отношении возможных мутагенных и канцерогенных последствий у человека.