Молекулярно-генетический полиморфизм и клиническая гетерогенность эндогенных психозов

• Автор: Голимбет, Вера Евгеньевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 225 с. : ил

Введение

Г лава 1. Обзор литературы

1 Генетика эндогенных психозов общие представления и подходы

к изучению

1.1 .Генеалогические исследования шизофрении

1.2. Молекулярногенетические исследования эндогенных психозов

1.2.1 .Анализ сцепления молекулярных маркеров с шизофренией

1.2.2. Молекулярногенетические исследования генов с небольшим эффектом

2. Генеалогические исследования биполярных психозов

2.1.Молекулярногенетические исследования биполярных психозов

анализ сцепления

2.2 Исследования генов кандидатов биполярных психозов с использованием анализа ассоциаций
3.1. Г енеалогические исследования монополярных депрессии
3.2. Молекулярногенетические исследования депрессии
4.Личностные особенности и молекулярногенетический полиморфизм
генов моноаминоергических систем
5.Критический анализ основных подходов к изучению генетики эндогенных психозов
Г лава 2. Объекты и методы исследования
Глава 3. Генетические варианты полиморфного локуса ТС гена серотошшового рецептора типа 2А 5НТК2А у больных эндогенными психозами
3.1. Роль аллельного полиморфизма гена серотонинового рецептора в проявлении клинических и патогенетических признаков больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра
3.2 Молекулярногенетический полиморфизм гена ГПА у больных
шизофренией с ранним началом манифестации
3.3.Исследование полиморфизма гена серотонинового рецептора типа 2а в семьях с отягощением но шизофрении и заболеваниям шизофренического спектра
3.4. Полиморфизм гена 5НТЯ2Л у больных с аффективными
расстройствами
3.5. Связь генетического полиморфизма гена 5НТА с
психологическими и нейрофизиологическими характеристиками
больных эндогенными психозами
Обсуждение
Глава 4. Полиморфизм гена дофаминового рецептора второго типа
у больных с эндогенными психозами и еге связь с клинической гетерогенностью шизофрении
4.1. Исследование полиморфного локуса 1А
4.2. Особенности наследования аллелей локуса Тац А гена
дофаминового рецептора
4.3. Исследование полиморфного локуса Тац В 4. 4. Наследование аллелей локуса Тац В гена дофаминового
рецептора у больных шизофренией
4.5. Исследование гатшотипов и объединенных генотипов локусов
Тац А и ТацВ
4.6. Изучение связи генетических вариантов полиморфных локусов Тагу1А и Тац В с психолог ическими характеристиками больных эндогенными психозами
4.7. Изучение взаимного влияния генотипов локусов Тац А гена дофаминового рецептора И2 л Т2С гена рецептора
серотонина типа 2а
Глава 5. Молекулярногенетические варианты полиморфных локусов гена переносчика серотонина при эндогенных психозах
5.1. Полиморфные варианты гена переносчика серотонина и эндогенные психозы
5.1. 1. УШИП полиморфизм
5.1. 2. Инсерционноделеционный полиморфизм в локусе НТТЬР
5.1.3. Полиморфизм гена переносчика серотонина в семьях,
отягощенных шизофренией
5.2. Полиморфные локусы гена переносчика серотонина и психологические характеристики
5.2.1. Инсерционноделеционный полиморфизм гена переносчика серотонина и невротизма у больных с аффективными расстройствами
5.2.2. Аллельный полиморфизм гена переносчика серотонина и клиническая гетерогенность депрессивных расстройств
5.2. 3. Полиморфные локусы гена переносчика серотонина и черты
личности по ММР1 Глава 6. Аллельный полиморфизм гена переносчика дофамина и его связь с эндогенными психозами и особенностями их проявления на различных уровнях патогенеза Глава 7. Инсерционноделеционный полиморфизм гена
ангиотензин1 превращающего фермента у больных эндогенными психозами Глава 8. Анализ сцепления шизофрении с маркерами хромосом 2 и Заключение Выводы
Список литературы


Так, в гене МАО были описаны полиморфные участки в кодирующей области. Однако ассоциация полиморфных вариантов с шизофренией на большой выборке больных не была найдена i . В гене КОМТ был обнаружен полиморфный участок, обусловливающий аминокислотную замену V , результатом которой является 4кратнос изменение активности фермента. С присутствием аллеля V связано повышение уровня катаболизма дофамина в ирсфронтальной области, с чем некоторые исследователи склонны связывать снижение когнитивных функций как у больных шизофренией , так и у психически здоровых лиц i . Было обнаружено также предпочтительное наследование аллеля V пробандами с шизофренией i . В некоторых исследованиях найдена ассоциация этого аллеля не с шизофренией, а с ее отдельными клиническими проявлениями, в частности, с агрессивностью больных . Это данные, содержащиеся в более ранних работах в отношении аллеля , который оказался ассоциированным как с шизофренией i , так и с агрессивностью . Уровень дофамина в мозге в значительной мере регулируется активностью его транспорта. Важным фактором завершения действия медиатора служит его обратный захват в пресинаптические нервные окончания. Поскольку этот процесс вовлечен как в механизмы психотропного действия некоторых веществ, например амфетамина, так и действия антипсихотических средств, то многие исследования были посвящены полиморфизму гена транспортера переносчика дофамина . Оказалось, что уровень экспрессии гена в разных областях головного мозга прямо соотносится с уровнем дофаминовых рецеп торов 2 , при этом более высокий уровень наблюдается в нейронах лимбических структур мозга и низкий в моторных нейронах стриатума. Ген человека локализован на дистальном конце хромосомы 5 5р. V , имеет величину более тыс. При изучении связи аллельных вариантов гена с заболеваниями шизофренического спектра, проведенном i с соавт. У больных шизофренией наблюдалось значительное превышение уровня гомозиготности в локусс 3V, что, по мнению авторов, может свидетельствовать об участии гена в адаптивной функции психики. При исследовании других популяциий ассоциации между шизофренией и полиморфизмом гена установлено не было I . Наибольшее число исследований посвящено изучению генов дофаминовых рецепторов . Такие рецепторы подразделяются в зависимости от их биохимических свойств на 5 классов 5 и и имеют различную локализацию в структурах мозга. Исследование генов всех известных дофаминовых рецепторов в отношении их сцепления с шизофренией дало отрицательные результаты . Лишь для рецептора 5 при изучении одной семьи был получен положительный лодбалл . Вместе с тем, как это будет проиллюстрировано ниже, анализ ассоциаций полиморфных локусов генов рецеп торов дофамина, позволил получить данные, которые могут быть успешно интерпретированы с точки зрения участия этих генов в развитии шизофрении. К настоящему времени достаточно охарактеризованы мутации в генах дофаминовых рецепторов 2, 3 и 4. Остановимся на каждом из них более подробно. Дофаминовый рецептор 2 играет важную роль в функционировании центральной нервной системы человеческого мозга и имеет высокое сродство ко многим антипсихотическим веществам vi . Плотность дофаминовых рецепторов 2 наиболее высока в стриатумс и лимбических структурах мозга, самая низкая плотность наблюдается в коре головного мозга . Ген 2 расположен на длинном плече хромосомы . Длина гена составляет приблизительно 0 тыяч нуклеотидов, а кодирущая последовательность разделена шестью нитронами. К настоящему времени охарактеризовано несколько полиморфных участков этого гена i ii . Два полиморфных участка ПДРФ ограничивают по бокам кодирующую область гена локус, расположенный в первом интроне на расстоянии 3 п. А локус, расположенный справа от полиадениновой сигнальной области на расстоянии 2 п. Во втором интроне находится локус , полиморфизм которого также связан с заменой одного основания А0. Еще один ПДРФ 1 расположен в седьмом экзоне. Замена основания в положении 3 этого локуса СУГ кодирует молчащий полиморфизм ii.