Цитокиновые механизмы глутаматергической модуляции аутоиммунных нейродегенеративных процессов в ЦНС : На модели экспериментального аллергического энцефаломиелита

• Автор: Абдурасулова, Ирина Николаевна
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 150 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Экспериментальное моделирование аутоиммунных процессов в ЦНС

1.1.1. Разработка модели экспериментального аллергического энцефаломиелита ЭАЭ

1.1.2. РольТ и Влимфоцитов в развитии ЭАЭ.

1.1.3. Клинические симптомы и типы ЭАЭ

1.1.4. Гистологические признаки ЭАЭ.

1.1.5. Влияние генетических факторов, пола и возраста на

развитие ЭАЭ

1.1.6. Метаболические нарушения при дсмислинизирующем процессе

1.2. Роль цитокинов в развитии ЭАЭ
1.2.1. Провоспалительные цитокины.
1.2.1.1. Фактор некроза опухоли альфа ФНОа.
1.2.1.2. Интерлейкин13 ИЛ13
1.2.2. Противовоспалительные цитокины.
1.2.2.1. Интерлейкин ИЛ
1.2.2.2. Рецепторный антагонист ИЛ1 ИЛ1 р.а
1.3. Глутамат и его рецепторы.
1.3.1. Роль глутамата.
1.3.2. Типы рецепторов глутамата
1.3.3. Строение рецепторов глутамата
1.3.4. Функции рецепторов глутамата.
1.3.5. Канальные блокаторы ЫМОАрецепторов
1.3.6. Роль глутамата и его рецепторов при демислинизирующих заболеваниях.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Животные.
2.2. Индукция ЭАЭ.
2.3. Оценка клинического течения заболевания.
2.4. Забор материала.
2.5. Препараты.
2.6. Морфологические исследования
2.7. Протонная магнитнорезонансная спектроскопия Н .
2.8. Определение циркулирующего ИЛ
2.9. Определение циркулирующего ФНОаподобного фактора
2 Определение экспрессии мРНК цитокинов.
2 Статистический анализ.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.
3.1. Характеристика развития ЭАЭ и влияние введения амантадина
или мемантина на тяжесть заболевания у животных.
3.2. Гистологические изменения у животных при ЭАЭ.
3.3. Прижизненное исследование метаболизма в мозге крыс с ЭАЭ
3.4. Исследование циркулирующих цитокинов.
3.4.1. Динамика уровня ИЛ в крови.
3.4.2. Исследование циркулирующего ФНОаподобного фактора
3.4.3. Исследование динамики циркулирующего ФНОаподобного фактора в условиях блокады рецепторов глутамата
3.5. Исследование экспрессии мРНК цитокинов.
3.5.1. Базовая экспрессия мРНК цитокинов.
3.5.2. Экспрессия мРНК цитокинов при развитии ЭАЭ
3.5.3. Экспрессия мРНК цитокинов в условиях блокады рецепторов глутамата.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Целью исследования явилось изучение активности цитокиновых систем организма крыс при ЭАЭ и возможность ее модуляции посредством глутаматергической системы. ЭАЭ у крыс с разной тяжестью заболевания. Сопоставление паттерна экспрессии мРНК про и противовоспалительных цитокинов в клетках иммунной системы и ЦНС в процессе развития ЭАЭ при различной тяжести клинического течения. Исследование действия антагонистов НМЭАглутаматных рецепторов амантадииа и мемантина на выраженность клинических проявлений ЭАЭ. Влияние блокады КМОАрецепторов глутамата на экспрессию мРНК цитокинов в клетках иммунной системы и ЦНС. В проведенном исследовании получены приоритетные данные по описанию динамики уровня циркулирующего в крови ИЛ у крыс с различной тяжестью заболевания, показана прогностическая роль изменений уровня этого цитокина. Доказано, что раннее увеличение содержания ИЛ в крови является благоприятным прогностическим признаком. Выявлена зависимость выраженности клинических симптомов от базового уровня циркулирующего в крови ФНОаподобного фактора. Показаны различия динамики экспрессии мРНК про и противовоспалительных цитокинов в клетках иммунной системы и ЦНС в процессе развития ЭАЭ, которые, вероятно, и определяют роль периферического и центрального пулов цитокинов в развитии аутоиммунного демиелинизирующего процесса. Получено приоритетное описание паттерна экспрессии мРНК про и противовоспалительных цитокинов у животных с разной тяжестью заболевания. Впервые показано, что протективное действие блокаторов ЫМОАрецепторов глутамата при ЭАЭ осуществляется в большей степени на периферическом уровне, за счет подавления продукции ФНОаподобного фактора. Полученные экспериментальные данные расширяют представления о разной роли периферического и центрального пулов про и противовоспалительных цитокинов в развитии патологических процессов в ЦНС. Выявленное модулирующее действие глутаматсргической системы на активность цитокиновых систем раскрывает новые механизмы взаимодействия нервной и иммунной систем. Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о вовлечении глутамата и его рецепторов в патогенез аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний. Выявлено, что глутаматергическая система мозга может быть новой мишеныо для коррекции при терапии аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний. Показано, что канальные блокаторы НМОАрецепторов глутамата амантадин или мемантин могут применяться при лечении форм рассеянного склероза, сопровождающихся активацией глутаматергической системы. Полученные данные могут лечь в основу новых подходов для диагностики и прогнозирования течения демиелинизирующих заболеваний. Показано, что метод протонной магнитнорезонансной спектроскопии перспективен для оценки активности патологического процесса в очагах демиелинизации и мониторинга эффективности лечения. Результаты данного исследования могут быть использованы в преподавании различных медицинских и медикобиологических дисциплин. ГЛАВА 1. Разработка модели демислинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз , параинфекционные энцефалиты, болезнь Шшшдера и др. В разработке ЭАЭ можно выделить несколько этапов. Первый период был связан с воспроизведением клинических симптомов заболеваний. Дополнительным стимулом для воспроизведения подобных состояний у животных стали неврологические осложнения у ряда лиц после антирабических прививок, сходные по своей симптоматике с энцефаломиелитами. Гистологические исследования ЦНС больных с параличами, развившимися после введения антирабической вакцины, выявляли очаги демиелинизации, что дало основание i предположить связь развития параличей у людей с наличием большого количества нормальной мозговой ткани в составе вакцины. Попытки получения сходных с демиелииизирующими заболеваниями клинических проявлений у животных путем многократных инъекций мозговой ткани часто были неудачными, отличались низкой воспроизводимостью, длительным латентным периодом, легким клиническим течением. Одними из первых, кому удалось вызвать заболевание у животных, напоминающее , были iv с соавторами , иммунизировавшие обезьян гомогенатом нервной ткани кролика.