Влияние вазопрессиноподобных пептидов на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа

• Автор: Капай, Надежда Анатольевна
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 138 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.

1.Морфологические и функциональные особенности гиппокампаИ

1.1 морфологическое деление гиппокампа на слои

1.2 связь гиппокампа с другими структурами мозга

1.3 гиппокамп и память

2.Длительная потенциация ДП синаптической передачи как нейрофизиологическая основа процессов обучения и памяти.

2.1 механизм развития ДП

2.2 роль глутаматной системы в развитии ДП

2.2.1. АМРАрецепторы

2.2.2. ЫМИАрецепторы

2.2.3. каинатные рецепторы.
2.2.4. метаботропные рецепторы.
2. 3 роль потенциалозависимых калиевых каналов в развитии ДП
2.4 роль ГАМКергической системы в развитии ДП.
2. 5 роль кальция 2 и протсинкиназ в регуляции ДГ1
2.5.1 пути увеличения концентрации внутрикпетоного кальция 2.
2.5.2 роль СаМКНкиназы.
2.5.3 роль сАМРзависимой киназы РКА
2.5.4 роль протеинкиназы С
2.5.5 роль ЕЯКсигнального каскада
2.5.6 участие регуляторов белкового синтеза в поддержании ДПЗЗ
2.6 влияния других нейротрансмиттерных систем на развитие ДП.
3. Влияние этанола на процесс обучения и память
3.1 влияние этанола на когнитивные процессы.
3.2 влияние этанола на гиппокампальную активность.
3.3 механизмы влияния этанола.
3.3.1 непосредственное влияние на активность нейронов
гиппокампа
3.3.2 опосредованное влияние на гиппокампальную активность.
4. Вазопрессиноподобныс пептиды как потенциальные ноотропы
4.1 влияние АВП на процесс обучения и память
4.2 мозговые метаболиты АВП мнсстически активные пептиды
4.3 влияние на гиппокампальную активность и развитие ДП.
4.4 влияние на внутриклеточные процессы.
4.5 влияние на рост и развитие нейронов.
4.6 участие в процессе формирования толерантности к этанолу.
4.7 взаимодействие с ацетилхолиновой системой.
4.8 ПГА как синтетический дипептидный аналог фрагмента молекулы АВЩ
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1.Приготовление препаратов
2.Регистрация электрической активности
3. Схемы опытов и анализ данных.
4.Фармакологические вещества, получение, хранение, способы введения.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
I. Влияние АВП и амида пироглутамиласиарапша на синаптическую пластичность нейронов поля СА1 гиппокампа в нормальных условиях
1. Влияние АВП и амида пироглутамиласиарапша на реактивность
нейронов поля СА1 гиппокампа.
1.1. Изменения реактивности гиппокампальных нейронов
под влиянияем АВП.
1.2 Влияние дипептида ПГА на реактивность нейронов
гиппокампа.
2.Влияние АВЩ и ПГА на развитие и свойства длительной потенциациифокальных ответов после высокочастотной стимуляции
2.1. Влияние АВЩ на развитие и величину длительной потенциации
2.1.1. Наличные эффекты АВП.
2.1.2.Следовые эффекты АВП
2.2. Влияние ПГА на развитие и величину длительной потенциации.
2.2.1. Наличные эффекты ПГА
2.2.2. Следовые эффекты ПГА
2.2.3. Влияние ПГА на пластические свойства нейронов гиппокампа при хроническом введении
II. Действие АВП и ПГА на синаптическую пластичность в условиях повреждения механизмов развития ДП различными факторами.
1. Нормализующее влияние вазопрессиноподобных пептидов в условиях дефицита пластичности, обусловленного слабой стимуляцией синаптического входа
1.1. Нарушение механизмов индукции ДП в условиях слабой стимуляции синаптического входа.
1.2. Влияние АВП на характеристики длительной потенциации в условиях дефицита пластичности, обусловленного слабой стимуляцией
1.3. Влияние ПГА на характеристики длительной потенциации в условиях дефицита пластичности, обусловленного слабой стимуляцией.
2. Нормализующее влияние вазопрессиноподобных пептидов на синаптическую пластичность в условиях ее повреждения этанолом.
2.1. Нарушение механизмов индукции длительной потенциации при действии этанола
2.2. Нормализующее действие АВЩ и ПГА на развитие длительной
потен циации после стандартной ВЧС в присутствии этанола
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Длительное облегчение реактивности нейронов гиппокампа под действием АВП и его возможные механизмы.
2. Модуляция синаптической пластичности вазопрессиноподобными пептидами
3. Корреляция полученных экспериментальных данных с данными
поведенческих экспериментов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
АВП аргининвазопрессин
ВПСП возбуждающий постсиналтический потенциал ВЧС высокочастотная стимуляция ГАМК гаммааминомасляная кислота ДП длительная потенциация ПГА пироглугамиласпарагинамид ПС популяционный спайк, попспайк ТПСП тормозной постсиналтический потенциал АМРА аамино3гидрокси5метил4изоксазолпропионат АС аденилатциклаза ВЫБР фактор роста нейронов с АМР цАМФ циклический аденозинмонофосфат СаМкальмодулин СаМКП кальмодулин зависимая киназа
РЗ инозитол1,4,5трифосфат пКНи мегаботропный глутаматный рецептор ИМЭА МметилОаспартат РКА сАМРкиназа протеинкиназа А РКС протеинкиназа С
другие сокращения расшифровываются в тексте.
ВВЕДЕНИЕ.
Актуальность


Было установлено, что основной мозговой метаболит АВП 4, 9, полностью лишенный гормональной активности, обладает более выраженным и селективным действием на память, чем сам АВП, которое проявляется на различных моделях обучения, от простой реакции пассивного избегания болевого раздражения до обучения в лабиринте . РАМН Т. А.Гудашевой был синтезирован дипептидный аналог пирацетама амид пироглутам и л аспарагина ПГА, структура которого идентична концевому фрагменту основного метаболита вазопрсссина 4, 9. При исследовании на стандартной модели условнорефлекторной реакции пассивного избегания ПГА проявил высокую и стереоселективную мнестическую активность Гудашева и др. АВП. Принято считать, что в основе процессов обучения и формирования памяти лежат длительные изменения эффективности синаптической передачи. Такого рода изменения в виде длительной потенциации синаптических ответов были обнаружены сначала в глутаматергических системах связей гиппокампа i ii, , а затем и в других структурах мозга, вовлеченных в реализацию когнитивных функций новой коре i , и неостриатумс i . Специальные исследования показали, что мнемотропное действие основного метаболита АВП и других фрагментов молекулы вазопрессина реализуется через структуры гиппокампа. Можно предположить, что облегчение обучения и памяти под влиянием вазопрессиноподобных пептидов связано со способностью модулировать пластические свойства синаптической передачи гиппокампа как ключевой структуры для запоминания новой информации. Это предположение было положено в основу настоящей работы, посвященной исследованию влияния коротких вазопрессиноподобных пептидов АВЩ и ПГА на реактивность и пластические свойства нейронов гиппокампа. Цель и. Целью настоящей работы является исследование нейрофизиологических механизмов, модуляции памяти вазопрессиноподобными пептидами основным метаболитом вазопрессина АВП и его дипептидным фрагментом, амидом пироглугамиласпарагина, ПГА. I. Исследовать влияние пептидов на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа в нормальных условиях и использовать для этого модель длительной потсициации как нейрофизиологической основы процессов обучения и памяти. II. Исследовать влияние пептидов в условиях нарушения механизмов синаптической пластичности. АВП и ПГА на характеристики ДП, индуцируемой электрической стимуляцией синаптического входа в условиях повреждения механизмов ее развития, обусловленного предварительным введением этанола. Научная новизна работы определяется тем, что нами впервые изучено действие основного метаболита аргининвазопрессина ЛВП и синтетического аналога его дипептидного фрагмента пироглутамиласпарапшамида ПГА на активность нейронных популяций гиппокампа. Предложен новый подход к исследованию модуляции синаптической пластичности нейронов гиппокампа вазопрессиноподобными пептидами, основанный на изучении следовых эффектов введения пептидов и их способности облегчать пластические перестройки в условиях экспериментального дефицита пластичности. Показано, что пептиды АВП и ПГА, обладающие выраженной мнемотропной активностью в поведенческих экспериментах, модулируют синаптическую передачу в гиппокампе и обладают протекторным действием в отношении ее пластических свойств, лежащих в основе процессов обучения и памяти. Наиболее выраженный облегчающий эффект АВП и ПГА проявили при действии повреждающего фактора этанол и в условиях нарушения механизмов индукции ДП, обусловленного слабой стимуляцией аналог модели недообученности в поведенческих экспериментах. Продемонстрированы отличительные особенности действия этих пептидов на активность нейронных популяций гиппокампа и свойства гиппокампальной ДП, которые могут составлять основу их мнемотропных эффектов. Теоретическая и практическая значимость. Полученные в ходе исследования данные демонстрируют, что модулирующее влияние АВП и ПГА на синаптическую пластичность нейронов гиппокампа может лежать в основе мнестического действия вазопрессиноподобных пептидов. В связи с актуальностью проблемы фармакологической коррекции нарушений когнитивных функций обнаруженное в данном исследовании протекторное действие АВП и ПГА представляет интерес не только для фундаментальной науки, но и для практической медицины.