Влияние гептапептида семакс и его аналогов на болевую чувствительность животных: возможные механизмы действия

• Автор: Иванова, Дарья Михайловна
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 172 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Природные меланокортины

2. Рецепторы меланокортинов

3. Негормональные эффекты меланокортинов

3.1. Влияние меланокортинов на обучение и память

3.2. Нсйропротекториые и нейротрофические эффекты меланокортинов

3.3. Действие меланокортинов на двигательную активность

3.4. Действие мсланокоргинов на эмоциональное состояние животных

3.5. Влияние меланокортинов на сердечнососудистую систему

3.6. Влияние меланокортинов на пищевое поведение

3.7. Влияние меланокортинов на половое поведение
3.8. Влияние меланокортинов на иммунную систему
4. Влияние меланокортинов на болевую чувствительность
5. Взаимодействие с опиоидной системой
6. Стрессвызванная анальгезия
7. Влияние меланокортинов на различные меднаторные системы мозга
8. Синтетические аналоги меланокортинов
9. Аналог АКТГ4 Семаке
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Методы определения болевой чувствительности животных
2. Исследование анальгезии, вызванной стрессом
3. Статистическая обработка данных
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Глава 1. Исследование анальгетических эффектов семакса в различных экспериментальных моделях
1.1. Изучение эффектов семакса в тесте отдергивание хвоста
1.2. Изучение анальгетического действия семакса в тесте горячая пластина
1.3. Изучение эффектов семакса в тесте сдавливания задней лапы
1.4. Изучение анальгетического действия семакса в тесте корчи
Обсуждение результатов
Глава 2. Исследование влияния АКТГ4 на болевую чувствительность животных в различных экспериментальных моделях
2.1. Изучение анальгетического действия АКТГ4 в тесте
горячая пластина
2.2. Изучение анальгетического действия АКТГ4 в тесте сдавливания задней лапы
2.3. Изучение анальгетического действия АКТГ4 в тсстс корчи
Обсуждение результатов
Глава 3. Зависимость анальгетической активности синтетических меланокортинов от структуры
Обсуждение результатов
Глава 4. Исследование эффектов семакса на фоне фармакологически
вызванных изменений состояния различных медиаторных
систем мозга
4.1. Изучение анальгетического действия семакса на фоне предварительного введения ципрогептаднна
4.2. Изучение анальгетического действия ссмакса на фоне блокады рецепторов дофамина
4.2.1. Влияние галоперидола на проявление анальгетических эффектов семакса
4.2.2. Влияние клебоприда на проявление анальгетических эффектов ссмакса
4.3. Изучение анальгетического действия ссмакса на фоне блокады
опиоидных рецепторов палоксоном
4.3.1. Влияние налоксона 1 мгкг на проявление анальгетических
эффектов семакса
4.3.2. Влияние налоксона 5 мгкг на проявление анальгетических эффектов семакса
4.4. Влияние семакса на анальгезию, вызванную введением морфина
4.4.1. Исследование влияния семакса на анальгезию, вызванную введением морфина в тесте отдергивания хвоста
4.4.2. Исследование влияния семакса на анальгезию, вызванную введением морфина в тесте сдавливания задней лапы
Обсуждение результатов
Глава 5. Влияние семакса на стрессвызванную анальгезию
5.1. Изучение влияния семакса на развитие стрсссвызванной анальгезии у мышей
5.2. Влияние семакса на развитие стрессвызванной анальгезии у крыс
5.2.1. Влияние предварительного введения семакса на развитие анальгезии, вызванной методом принудительного плавания
5.2.2. Влияние семакса на развитие стрессвызвапной анальгезии
при введении пептида после окончания стрессирующего воздействия
5.2.2.1. Влияние семакса на развитие анальгезии, вызванной
принудительным плаванием
5.2.2.2. Влияние семакса на развитие анальгезии, вызванной
иммобилизацией животных
5.2.2.3. Влияние семакса на развитие анальгезии, вызванной
электроболевым раздражением
Обсуждение результатов
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
АКТГ адренокортикотропный гормон, кортнкотропин
А.к. аминокислота
вб внутрибрюшишюе
вв внутривенное
вж внутрижелудочковое
ГЭБ гематоэнцефалический барьер
ин интраназальное
КРФ кортикотропинрелнзииг фактор
ЛП латентный период
МК меланокортииы
МСГ меланоцитстимулируюций гормон
ОСВ околоводопроводнос серое вещество
помк проопиомеланокортин
СВА стрсссвызванная анальгезая
ЦНС центральная нервная система
цАМФ циклический аденозинмонофосфат
I кортикотропинподобный пептид
I интерлейкины
рецепторы меланокортинов
фактор некроза опухолиа
транскрипционный фасгор кВ
ВВЕДЕНИЕ


Поскольку рецепторы имеют 7 гидрофобных участков, их разделяют на 7 трансмембранных сегментов ТМ1ТМ7. У всех подтипов рецепторов наиболее схожи сегменты ТМ1, ТМЗ и ТМ7, а самая низкая гомология наблюдается у сегментов ТМ4 и ТМ5. Это связано с тем, что ТМ4 и ТМ5 не участвуют в связывании с лигандом. Между этими доменами находится самая короткая внеклеточная петля рецептора, последовательность которой также не консервативна среди МСрецепторов , , . Считается, что связующий центр рецептора состоит из двух доменов, расположенных рядом друг с другом. Один домен это сегменты ТМ1, ТМ2 и ТМЗ, а другой домен это ТМ7 и, возможно, ТМ6 i . В меланокортиновой системе обнаружено два природных антагониста рецепторов агутибелок и связанный с агути белок. Они селективно связываются с разными подтипами рецепторов таблица 1 i, , . Показано, что агути и i vi действуют как обратные агонисты рецепторов. Таким образом, у них сеть возможность регулировать рецепторы даже в отсутствии меланокортинов. В первую очередь агути был описан как белок, способный контролировать окраску животных. Так обычная окраска мыши серая, однако пигмента серого цвета нет. У серой мыши синтезируется и мигрирует в волос черный пигмент эумеланин, но черная пигментация основания и кончика волоса прерывается кольцом желтого пигмента агути. Позднее было показано, что доминантные мутации гена агути приводят к развитию у мышей полосы желтого меха, ожирения, инсулиновой невосприимчивости, у таких животных наблюдалась предрасположенность к развитию опухолей. Эти эффекты связаны с нарушением экспрессии агути во всех тканях. МС4 рецепторов. Фармакологически агути является высокоспецифичным антагонистом I и МС4 рецепторов. У грызунов агути экспрессируется только в коже. У человека белок агути близок по строению к агути грызунов, но более широко распространен. Он синтезируется в жировой ткани, семенниках, яичниках, сердце, нижних слоях кожи, почках и печени. У человека этот пептид не вызывает изменения окраски, характерные для агути у грызунов, и в настоящее время его физиологическая роль у человека не ясна. Последовательность близка по своей структуре к последовательности агутибелка. Он является конкурентным антагонистом МСЗ и МС4 рецепторов. Экспрессируется в основном в аркуатном ядре гипоталамуса, субталамической области и коре надпочечников. Низкий уровень экспрессии наблюдается в легких и почках. Основная функция его действие в гипоталамусе как орексигенного фактора, действуя как антагонист МС4 рецептора он вызывает повышение аппетита у животных. В крови человека и животных обнаруживаются очень низкие концентрации циркулирующего . Роль , синтезирующегося в коре надпочечников, не очень ясна, так как в ней находятся только МС2 и МС5 рецепторы с низким родством к . В регуляции активности агути и принимают участие небольшой трансмембранный белок регулирует окраску и гспарансульфат протеогликан, получивший название синдикан3, который, повидимому, участвует в регуляции пищевого поведения , , . I рецепторы можно назвать классическими рецепторами меланоцитов. Основным их агонистом является аМСГ. Впервые эти рецепторы были обнаружены в клетках меланомы i, i, . Позже было показано, что I рецепторы присутствуют и в мембранах нормальных меланоцитов млекопитающих, однако уровень их экспрессии в большинстве случаев в раз ниже, чем в злокачественных клетках i , . Таблица 1. Пигментация кожи и волос, иммуномодуляция, противовоспалительные эффекты. Стероидогенная и липолитическая активность. Функции не очень хорошо изучены. Предположительно нейромиотрофические, противовоспалительные эффекты слабая липолитическая активность регуляция секреции альдостерона, продукции сальных желез и функций экзокринных желез терморегуляция. ЦНС крыс и человека, клетках желтого тела, плаценты, клетках глиомы и астроцитах i . МС1 рецепторы контролируют способность меланоцитов выделять пигмент меланин. Опыты показали, что активация рецепторов приводит к увеличению чернокоричневой пигментации животных, а уменьшение рецепторной активности к увеличению красножелтой пигментации i .